ЗОЛЕНДРАН конц. для инф. 4 мг/5 мл амп. 5 мл №1

 

 

діюча речовина: zoledronic acid;

1 флакон (5 мл концентрату) містять 4 мг кислоти золедронової безводної, що відповідає 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат дигідрат (Е 331), вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС М05В А08.

 

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

 

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність або період годування груддю.

 

Золендран вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням 4 мг концентрату Золендран розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин для інфузій Золендрану вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Рекомендована доза Золендрану становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам  також  необхідно  щоденно  приймати  препарати  кальцію  перорально  у  дозі  500 мг і

400 МО вітаміну D на добу.

Рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини має враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2-3 місяці.

Рекомендована доза Золендрану становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення Золендрану необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Лікування гіперкальціємії рівень кальцію в сироватці з корекцією по рівню альбуміну ≥ 12 мг/дл або 3 ммоль/л), обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний   досвід   застосування   препарату   пацієнтам   із  рівнем  креатиніну  в  сироватці  крові

> 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою  злоякісною  пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна. Перед введенням Золендрану слід оцінити рідинний баланс пацієнта і переконатись у тому, що ознаки зневоднення відсутні.

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується на основі рівня креатиніну в сироватці крові за формулою Кокрофта-Голтаіз. Золендран не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування Золендрану пацієнтам з із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) рекомендуються такі  дози препарату:

 

 

* Дози   розраховано   з   припущенням   заданої   площі   під   кривою   «концентрація–час»  (AUC)

= 0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

 

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золендрану, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначено таким чином:

–  для  пацієнтів  з  нормальним  початковим  рівнем  креатиніну  в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або

< 124 мкмоль/л) – підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

–  для  пацієнтів  з  підвищеним  початковим  рівнем  креатиніну  в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або

> 124 мкмоль/л) – підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень терапію Золендраном відновлювалилише після повернення рівня креатиніну до початкового рівня з можливим відхиленням у 10 % від початкової величини. Терапію Золендраном слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Безпека та ефективність золедронової кислоти у дітей віком з 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо способу застосування у дітей.

Для внутрішньовенного введення.

4 мг концентрату Золендрану слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % глюкози для внушньовенної інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня|міри| тяжкості рекомендовані знижені дози препарату.

Дози концентрату для розчину для інфузій в мл, які відповідають дозам Золендрану в мг:

– 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

– 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

– 3,8 мл відповідає 3 мг.

Необхідну кількість рідкого концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % глюкози для внушньовенної інфузії.

 

Протягом 3 днів після застосування Золендрану зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міальгії, озноб і артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

Найбільш серйозними виявленими побічними реакціями Золендрану були: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Небажані реакції, пов’язані із застосуванням Золендрану, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно у третини пацієнтів.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість, дуже рідко – епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинний до гіпокальціємії).

З боку психіки: розлади сну, занепокоєність, сплутаність свідомості.

З боку органів зору: кон’юнктивіти, помутніння зору, склерит, запалення очної ямки, увеїт, епісклерит.

З боку травного тракту: нудота, блювання, анорексія, діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: диспное, кашель, бронхоконстрикція, рідко – інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку кістково-м’язової системи: біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль, м’язові судоми, остеонекроз щелепи (за даними клінічних випробувань з експертизою випадків некрозу щелепи). Оскільки ці повідомлення підлягають впливу факторів, що втручаються, не представляється можливим достовірно встановити причинно-наслідковий зв’язок з дією лікарського засобу)

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія або гіпотензія; артеріальна гіпотензія, що спричиняє синкопе та циркуляторний колапс; брадикардія, дуже рідко – серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку сечовидільної системи: ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці введення препарату: гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи), реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка, рідко – артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазової реакції.

Лабораторні показники: гіпофосфатемія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

При застосуванні|вживання| золендронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. За даними, отриманими у ході реєстраційних досліджень золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з Золендраном, була такою: у пацієнтів із множинною мієломою – 3,2 %, раком простати – 3,1 %, раком молочної залози – 4,3 %, раком легень та іншими солідними пухлинами – 3,2 %. Фактори|фактори|, що можуть підвищувати ризик|спроможність| порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові|багаторазові| курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами|, а також одночасне застосування|вживання| інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії|коштів|. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому|однократному| застосуванні|вживанні| золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Випадки остеонекрозу (в основному щелепи) спостерігалися переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. Багато хто з|із| цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, як наприклад видалення|віддалення| зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема рак, супутня терапія|одержував| (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

У ході рандомізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювалася|оцінювала| ефективність і безпека золедронової| кислоти у пацієнток з|із| постменопаузальним| остеопорозом, загальна|спільна| частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % у групі пацієнток, які отримували|одержували| золедронову| кислоту в дозі 5 мг|міліграм-еквівалентів|, і 1,9 % у групі плацебо. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома|установлена|.

Ці небажані реакції включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію, які можуть починатися протягом перших 3 днів після інфузії Золендрану.

Протягом періоду постреєстраційного маркетингового застосування зрідка повідомлялося про такі реакції: гострі підвертлю та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Гіпокальціємія є важливим ідентікованим ризиком при застосуванні Золендрану за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією Золендраном, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гіпокальціємією та повідомленнями про вторинні неврологічні реакції, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію.

 

Клінічний досвід терапії гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг.  Пацієнтам, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, слід перебувати під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (у тому числі ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у тому числі концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). У разі виникнення гіпокальціємії показане проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками.

Лікування: симптоматична терапія.

 

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Нема достатніх даних про застосування золедронової кислоти у вагітних жінок. Дослідження репродукції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенціальній ризик для людини невідомий.

Невідомо чи потрапляє золедронова кислота у грудне молоко.

 

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

 

Перед введенням Золендрану слід переконатися у достатній гідратації всіх пацієнтів, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії золедроновою кислотою. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна коригуюча терапія.

Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай мають деякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, які отримують терапію Золендраном, не повинні одночасно приймати інші препарати, що містять золедронову кислоту.

Пацієнти, які одержують терапію Золендраном, також не повинні одночасно застосовувати будь-які інші бісфосфонати.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Вирішуючи питання про застосування золедронової кислоти хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над ризиком.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, слід враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Були повідомлення про ниркові дисфункції, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують імовірність порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли застосування золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії у коротший термін,  ніж  було  рекомендовано.  Хоча  при  введенні  Золендрану  у дозі 4 мг протягом не менше

15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Золендрану у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Золендрану (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення з можливим відхиленням 10 % від початкової величини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золендрану, на функцію нирок, у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265 мкмоль/л, або > 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами у кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для  запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування Золендрану  пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Відсутні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз щелепи спостерігався переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які одержували бісфосфонати, у тому числі і золедронову кислоту. Багато хто з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто з пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Необхідно враховувати наступні фактори ризику для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- Активність бісфосфонатів (більший ризик для більш активних складових), спосіб введення (більший ризик для парентерального введення) та кумулятивну дозу,

- Рак, хіміотерапія, радіотерапія,  терапія кортикостероїдами, паління,

- Дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, періодонтичні захворювання, інвазивні дентальні процедури та не припасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою.

Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Відсутні дані, щоб визначити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи  припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Лікар повинен індивідуально для  кожного пацієнта визначати користь/ризик.

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про сильний біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовують бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до кількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У цих пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, у першу чергу, у пацієнтів, які отримували тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі у будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Такі переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку необхідно обстежити у пацієнтів, які отримують бісфосфонатну терапію і які перенесли перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про тривале зрощування таких переломів. Питання про припинення бісфосфонатної терапії пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна вирішують індивідуально, оцінивши ризик і користь.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам необхідно повідомляти лікарю про будь-який біль у тазі, стегні або паху, і кожного пацієнта з такими симптомами слід обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Повідомлялось про гіпокальціємію у пацієнтів, що застосовували Золендран. Повідомлялось про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю.

 

Побічні реакції препарату, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або роботі з іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування автотранспортом або праці зі складними механізмами в період застосування препарату.

 

Під час клінічних досліджень одночасно із золедроновою кислотою часто призначали інші лікарські засоби – протипухлинні препарати, антибіотики, аналгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими в ході досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними при призначенні Золендрану та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримували одночасне лікування Золендраном та антиангіогенними (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

 

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. Дослідження на тваринах встановили, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo – інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, антиангіогенна дія (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини), протибольова дія.

In vitro – інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Дані   з   фармакокінетики   при   метастазах  у  кістці  отримані  після  одноразової  і  повторних  5- і

15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації  на  10  %  від  пікового  значення  після 4 годин і на < 1 % від пікового значення після

24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піку,  до  другої  інфузії  на  28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться в

3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t_½α=0,24 години і t_½β=1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ=146 годин.

Не відзначено кумуляції препарату у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю  відсутні.  За  даними,  отриманими  in  vitro,  золедронова|  кислота не інгібує фермент

Р 450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить   5±33   %   кліренсу   креатиніну,   що   досягав   у   середньому   84±29    мл/хв   (діапазон

22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (<30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової| кислоти з|із| клітинними|клітковими| компонентами крові. Зв’язування|зв'язування| з білками плазми крові низьке (близько 56 %) і не залежить від концентрації золедронової| кислоти.

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, видимий від видимих часток.

 

Концентрат препарату слід розводити у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Концентрат Золендрану не можна змішувати з|із| розчинами для інфузій, що містять|утримують| кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити|запроваджувати| у вигляді одноразової|однократної| інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем,  виготовлених  із  полівінілхлориду,  поліетилену  та  поліпропілену (попередньо заповнених

0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

 

Термін придатності. 3 роки.

Після розведення в стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду чи 5 % розчині глюкози препарат стабільний протягом 24 годин при температурі зберігання 2-8 ºС і 25 ºС. Охолоджений розчин перед введенням має набути кімнатної температури.

Після асептичного розведення необхідно використати готовий для застосування препарат негайно.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 5 мл препарату у пластиковому у флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.  По 1 флакону в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Агіла Спешіелтіз Полска, Сп.Зо.о.

Саночеміа Фармасьютіка АГ

 

вул. Данішевська, 10, Варшава, 03-230, Польща

Ландеггерштрассе 7, 2491 Нойфельд-на-Лайті, Австрія