ВИРОРИБ капс. 200 мг блистер №100

 

 

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка капсули: желатин, вода очищена, патентований синій V (Е 131),  кармоїзин (Е 122), титану діоксид (Е 171), понсо 4R (Е 124), жовтий захід FCF (Е 110).

 

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули з корпусом рожевого кольору та кришечкою фіолетового кольору, що містять порошок білого кольору.

 

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А В04.

 

Віроріб^® – це синтетичний аналог нуклеозиду, який проявляє активність in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм дії, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2а чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо вірусу гепатиту С, невідомий.

У пацієнтів з хронічним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С при відповіді на терапію препаратом пегінтерферон альфа-2а у дозі 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю. Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК ВГС) або на покращення гістології печінки після 6-12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Рибавірин швидко всмоктується при пероральному прийомі одноразової дози препарату Віроріб^® (середній Т_max = 1-2 години). Середня термінальна фаза напіввиведення після прийому разової пероральної дози рибавірину становить від 140 до 160 годин. Опубліковані  дані щодо рибавірину свідчать про екстенсивну абсорбцію – приблизно 10 % радіоактивно міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, очевидно, завдяки метаболізму першого проходження. Спостерігається лінійний зв’язок між дозою і значенням AUC_tf при однократному прийомі дози 200-1200 мг рибавірину. Середній видимий кліренс рибавірину після прийому внутрішньо разової пероральної дози 600 мг препарату Віроріб^® варіює від 22 до 29 літрів/годину. Об’єм розподілу після перорального прийому препарату Віроріб^® становить близько 4500 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Була виявлена висока фармакокінетична інтер- та інтраваріабельність у пацієнтів після прийому разової пероральної дози рибавірину (варіабельність площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації в одного пацієнта ≤ 25 %), що може бути пов’язано з інтенсивним метаболізмом першого проходження і переносом у межах і за межами кров’яного русла.

Транспортування рибавірину у неплазмових компонентах крові найбільше вивчений в еритроцитах. Було виявлено, що перенос здійснюється насамперед урівноважуючим нуклеозидним переносником е_s-типу. Цей переносник присутній в усіх клітинах і може відповідати за високий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення між концентраціями рибавірину у цільній крові та у плазмі крові становить близько 60:1. Більша частина рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, секвестрованих в еритроцитах.

Метаболізм рибавірину відбувається двома шляхами:

1. Зворотне фосфорилювання.

2. Шлях розпаду, який включає дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного метаболіту карбонової кислоти. Рибавірин і його триазольний карбамід і триазольні метаболіти карбонової кислоти виводяться нирками.

За опублікованими даними, після багаторазового застосування рибавірин екстенсивно кумулюється у плазмі крові. При цьому значення AUC_12год після багатократного прийому дози в 6 разів відрізняється від цього значення після однократного прийому внутрішньо. Після прийому внутрішньо 600 мг двічі на добу рівноважна концентрація досягається приблизно через 4 тижні, середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить приблизно 2200 нг/мл.

Після припинення прийому період напіввиведення препарату становить близько 300 годин, що, імовірно, вказує на повільне виведення із неплазмових компартментів.

Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) збільшувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Значення параметрів AUC(_0-192год) і максимальної концентрації збільшуються на 42 % і 66 % відповідно після прийому рибавірину під час сніданку з високим вмістом жирів порівняно з такими після прийому натще. Клінічне значення результатів дослідження цього однократного прийому невідоме. Концентрація рибавірину після багатократного застосування разом з їжею була порівнювана з такою у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2а і препарат Віроріб^®, а також інтерферон альфа-2b і рибавірин. Для досягнення оптимальної концентрації рибавірину у плазмі крові рекомендується приймати препарат Віроріб^® під час їди.

 

Видимий кліренс рибавірину знижується у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв, у тому числі у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які знаходяться на хронічному гемодіалізі, і становить приблизно 30 % цього показника у пацієнтів з нормальною функцією нирок. На основі результатів невеликого дослідження у пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв), які отримували зменшені добові дози препарату Віроріб^® (600 мг і 400 мг відповідно), концентрація рибавірину у плазмі крові (AUC) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв), які отримували стандартну дозу препарату Віроріб^®. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які знаходилися на хронічному гемодіалізі та отримували дозу препарату Віроріб^® 200 мг на день, середня концентрація рибавірину становила близько 80 % цього показника у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу препарату Віроріб^® 1000/1200 мг. При гемодіалізі рибавірин виводиться з плазми крові приблизно на 50 %, при цьому у зв’язку з великим об’ємом розподілу значна кількість рибавірину не видаляється ефективно з організму шляхом гемодіалізу. У пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю, які отримували дози, що вивчалися у цьому дослідженні, спостерігалася підвищена частота побічних реакцій. Хоча дозу рибавірину слід зменшувати пацієнтам із суттєвим порушенням функції нирок, на сьогодні недостатньо даних щодо безпеки та ефективності рибавірину для даної категорії пацієнтів для встановлення специфічних рекомендацій щодо корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після застосування однієї дози препарату фармакокінетичні значення рибавірину у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) були подібними до таких у пацієнтів без печінкової недостатності.

Специфічна оцінка фармакокінетики у пацієнів літнього віку не проводилася. Опубліковані дані свідчать, що вік не є ключовим фактором кінетики рибавірину. Визначальним фактором кінетики рибавірину є ниркова функція.

Специфічна повна оцінка фармакокінетики у дітей (віком до 18 років) не проводилася. Препарат Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а показаний для лікування хронічного гепатиту С тільки у пацієнтів віком від 18 років та старше.

Маса тіла та раса були статистично значимими незалежними змінними у моделі кліренсу рибавірину, однак лише вплив маси тіла був клінічно значимим. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/годину в діапазоні показника маси тіла від 44 до 155 кг. Кліренс креатиніну (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.

Концентрація рибавірину у сім’яній рідині приблизно вдвічі вища порівняно з такою в сироватці крові. Тим не менш, після статевого акту з чоловіком, який отримує лікування рибавірином, концентрація останнього у крові жінки-партнера внаслідок системної експозиції є набагато нижчою порівняно з терапевтичною концентрацію препарату у крові людини.

 

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), включаючи хворих із цирозом у стадії компенсації. Як монотерапію Віроріб^® не призначають.

Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з коінфекцією             ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, у тому числі при компенсованому цирозі.

Комбінована терапія препаратом Віроріб^® і пегінтерфероном альфа-2а хворих, які раніше не лікувалися, або хворих, для яких було неефективним попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) як монотерапії чи в комбінації з рибавірином.

 

 

 

 

Підвищена чутливість до рибавірину та до будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність (лікування препаратом Віроріб^® можна розпочатинати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування).

Період годування груддю.

Тяжка патологія серця в анамнезі, у тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх 6 місяців.

Тяжкі порушення функції печінки чи некомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (таласемія, серпоподібноклітинна анемія).

Лікування пегінтерфероном альфа-2а протипоказане пацієнтам з коінфекцією ВІЛ-ВГС з цирозом за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 6 за умови, якщо підвищення даного показника не пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір та індинавір.

Додатково для комбінованого лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а плюс рибавірин.

Необхідно враховувати протипоказання для застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.

 

Немає опублікованих даних про взаємодію рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, інтерфероном альфа-2b з антацидами. Концентрації рибавірину є порівняними при монотерапії та у разі застосування в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування препаратом Віроріб^® період потенційної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.

Відомо, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р450. Також, рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 та не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби. Одночасний прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність рибавірину 600 мг, при цьому AUC_tf зменшується на 14 %. Можливо, що зниження біодоступності відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно незначимою.

Нуклеозидні аналоги. Відомо, що рибавірин пригнічує фосфорилювання зидовудину і ставудину. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування препарату Віроріб^® із зидовудином або ставудином може призвести до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі у пацієнтів, які отримують одночасне лікування препаратом Віроріб^® і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування препарату Віроріб^® з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину, оскільки під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5’-трифосфат). Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним наслідком, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн. Слід уникати одночасного застосування препарату Віроріб^® і пегінтерферону альфа-2а з азатіоприном. В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину та азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення мієлотоксичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з коінфекцією ВІЛ-ВГС: не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у                        пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отимували рибавірин та деякі нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ламівудин та зидовудин або ставудин). Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не впливає на плазмові експозиції рибавірину.

Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалося при одночасному застосуванні зидовудину у схемі терапії ВІЛ-інфекції, хоча точний механізм цього явища невідомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»). При виникненні анемії під час одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину у комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

 

Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, суїцидальні ідеї та спроби самогубства були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів були зареєстровані також такі розлади з боку ЦНС, як агресивна поведінка (інколи направлена проти інших, наприклад гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У разі, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Віроріб^® і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а та спостерігати хворого із наданням психіатричної допомоги у разі необхідності.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): при прийнятті рішення про необхідність призначення препарату Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а пацієнтам з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі) терапію слід розпочинати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Перед початком лікування необхідно також ознайомитися з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.

Зазвичай усім пацієнтам із хронічним гепатитом С проводять біопсію печінки, однак в окремих випадках (наприклад у пацієнтів з генотипом 2 або 3) лікування можливе і без гістологічного підтвердження. Необхідно враховувати сучасні клінічні рекомендації для визначення необхідності біопсії печінки перед початком лікування.

У пацієнтів з нормальним рівнем активності АЛТ прогресування фіброзу відбувається зазвичай повільніше, ніж у пацієнтів з підвищеним рівнем активності АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно брати до уваги із урахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, позапечінкові прояви, ризик передачі інфекції).

Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування препаратом Віроріб^® пацієнтів слід проінформувати про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином. Щодо лабораторного моніторингу вагітності див. «Лабораторні показники» у цьому розділі інструкції.

Канцерогенність: є опубліковані дані про наявність у рибавірину мутагенної дії. Тому, потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемоліз і серцево-судинна система: при лікуванні рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи у комбінації з інтерфероном альфа-2а може знижуватися рівень гемоглобіну до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жінок. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, анемія, асоційована із застосуванням рибавірину, може погіршувати серцеву функцію та/або призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому Віроріб^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхідно оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом лікування. При погіршенні функції серця лікування рибавірином слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). За хворими із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. Пацієнтам із захворюваннями серця рекомендується проводити електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно надшлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.

Описано виникнення панцитопенії  і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після застосування рибавірину та пегінтерферону разом із азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і супутньо призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбіноване лікування рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а хворих із хронічним гепатитом С, для яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось щодо пацієнтів, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Реакції гіперчутливості негайного типу: при розвитку гострих алергічних реакцій (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Віроріб^® слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висипання не потребують відміни терапії.

Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування препаратом Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.

Порушення функції нирок: фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих із порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому перед застосуванням препарату Віроріб^® рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми у хворих із порушенням функції нирок з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв супроводжується значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавірину для здійснення корекції дози хворим з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому терапію препаратом Віроріб^® не слід розпочинати (або продовжувати у разі виникнення порушення функції нирок під час лікування) у даної категорії хворих, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі, за винятком випадків, коли це життєво необхідно. При цьому слід дотримуватися особливої обережності. Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моніторувати під час лікування та застосовувати заходи корекції його рівня у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зміни з боку органів зору: Віроріб^® застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровано окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, неврит зорового нерва, тромбоз артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Перед застосуванням препарату Віроріб^® рекомендується провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим із супутніми захворюваннями органів зору (такими як діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерферонами необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як монотерапії чи у комбінації з рибавірином повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Коінфекція ВІЛ-ВГС: необхідно звернутись до інструкцій для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які приймаються одночасно з лікуванням хронічного гепатиту С, з метою визначення та корекції токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з пегінтерфероном альфа-2а з чи без рибавірину. Є клінічні дані про виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу у хворих, які отримували лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину. У хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична нейропатія, панкреатит).

У хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Віроріб ^® та інтерферонами.

Початковими факторами у хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Віроріб^® з високоефективною антиретровірусною терапією.

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування коінфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг щодо виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайлда-П’ю ≥7). Показник за шкалою Чайлда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а слід негайно відмінити.

Одночасне призначення препарату Віроріб^® та диданозину не рекомендується у зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати одночасного призначення препарату Віроріб^® та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.

Лабораторні показники: перед початком лікування треба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, число тромбоцитів, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці крові, рівень сечової кислоти).

Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а:

гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);

тромбоцити: ≥ 90000/мм³;

нейтрофіли: ≥ 1500/мм³.

Для пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід виявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Лабораторні показники слід оцінювати на 2 і 4 тижні терапії та періодично потому за необхідності.

У жінок репродуктивного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування препаратом Віроріб^®, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування проводити рутинні тести на вагітність.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Віроріб^® внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю до гіперурікемії необхідно ретельно моніторувати рівень сечової кислоти щодо розвитку подагри.

Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні рибавірину та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування препаратом Віроріб^® та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджувальну дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів.

Препарат містить лактозу. Якщо встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно застосовувати препарат з обережністю.

Препарат містить понсо 4R (Е 124), жовтий захід FCF (Е 110), кармоїзин (Е 122), тому може спричиняти алергічні реакції.

 

Рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріотоксичний потенціал у всіх вивчених видів тварин при застосуванні у дозах, значно нижчих за рекомендовані дози для людини. Спостерігалися мальформації черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелета і шлунково-кишкового тракту. Частота і тяжкість тератогенних ефектів збільшувалася при збільшенні дози рибавірину. Виживання плода і потомства були знижені.

Віроріб^® не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Віроріб^® може бути розпочато лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку застосовували ефективну контрацепцію протягом усього періоду лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; протягом цього часу слід проводити щомісячні тести на вагітність. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії на плід унаслідок застосування рибавірину.

Пацієнти та їхні партнерки: необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Віроріб^®. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У ході досліджень на тваринах рибавірин у дозах, нижчих порівняно з клінічними, викликав зміни у спермі. Не встановлено, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Таким чином, пацієнтів-чоловіків та їх партнерок репродуктивного віку слід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у період прийому препарату Віроріб^® під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінізувати передачу рибавірину вагітним партнеркам.

Невідомо, чи виділяється Віроріб^® у грудне молоко. У зв’язку з потенційними небажаними реакціями у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікування годування груддю слід припинити.

 

Віроріб^® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.

 

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С. Віроріб^® слід приймати двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі.

Віроріб^® слід застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Точна доза і тривалість застосування препарату залежать від інтерферону, що застосовується.

З додатковою інформацією щодо дозування і тривалості застосування можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у разі застосування препарату Віроріб^® у комбінації з одним із цих препаратів.

Рекомендовані дози препарату Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, розчином для ін’єкцій, залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу.

Тривалість комбінованого лікування препаратом Віроріб^® і пегінтерфероном альфа-2а залежать від генотипу вірусу. У пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, тривалість лікування має становити 48 тижнів.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

У цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з більш високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії для пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів для окремих груп пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом у разі 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування, що відхиляється від стандартного 24-тижневого лікування, необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії для пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення  ВГС негативний, оскільки скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія з рибавірином (1000-1200 мг) протягом 48 тижнів.

 

Таблиця 1

Режим дозування препарату Віроріб^® при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2а для пацієнтів з ВГС

 

 

* Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800000 МО/мл.

Високе вірусне навантаження – >800000 МО/мл.

^а На даний час невідомо, чи вища доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу залежно від маси тіла) забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість              24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Рекомендована доза препарату Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥ 75 кг відповідно, незалежно від генотипу.

При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії має становити 72 тижні.

Рекомендована доза препарату Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів становить: для пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла < 75 кг – 1000 мг/добу; для пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла ≥ 75 кг – 1200 мг/добу; для пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВГС, – 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не досліджувався.

Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення РНК ВГС або не менше 2 log) на 12 тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Так, у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та генотипу 2/3, які отримували комбіновану терапію рибавірином та пегінтерфероном, прогностична цінність ранньої вірусологічної відповіді щодо подальшої стійкої вірусологічної відповіді становила 58 % та 87 %  відповідно. Вірогідність недосягнення стійкої вірусологічної відповіді у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та генотипу 2/3, у разі відсутності у них ранньої вірусологічної відповіді на 12-му тижні становила 95 % та 100 % відповідно. Подібне негативне прогностичне значення відзначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували пегінтерферон альфа-2а у вигляді монотерапії або у комбінації з рибавірином (100 % або 98 % відповідно). Позитивні прогнозні значення 45 % та 70 % відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3, із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

У хворих, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12-му тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто <50 МО/мл) є прогностичним критерієм досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Вірогідність недосягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні у разі відсутності вірусної супресії на тижні 12-му становила 96 % та 96 % відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні у разі вірусної супресії на 12-му тижні становила 35 % та 57 % відповідно.

Рекомендована доза препарату Віроріб^® у комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа-2а залежить від маси тіла хворого (таблиця 2).

Тривалість комбінованої терапії має становити щонайменше 6 місяців. Тривалість комбінованого лікування у пацієнтів з 1 генотипом ВГС має становити 48 тижнів. У пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВСГ, рішення про подовження лікування до 48 тижнів має базуватися на інших прогностичних факторах (високе початкове вірусне навантаження, чоловіча стать, вік від 40 років, поширений фіброз).

Таблиця 2

Режим дозування препарату Віроріб^® при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2а

 

 

З додатковою інформацією щодо корекції дози і відміни лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування у разі застосування препарату Віроріб^® у комбінації з одним із цих препаратів.

Якщо під час комбінованого лікування препаратом Віроріб^® із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршилися лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (таблиця 3).

Якщо виникли ознаки непереносимості після коригування дози, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Віроріб^® або препаратом Віроріб^® і пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози при виникненні анемії, пов’язаної з лікуванням

 

*по 1 капсулі (200 мг) вранці та по 2 капсули (200 мг) ввечері (сумарна доза 600 мг);

**після зникнення небажаних реакцій дозу препарату Віроріб^® можна відновити в дозі 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу за рішенням лікаря. Подальше підвищення дози не рекомендується.

Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих із порушенням функції нирок супроводжувалося значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавірину для здійснення корекції дози у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл або кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому рибавірин можна застосовувати для даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у разі розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції його рівня у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування при порушенні функції печінки. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»), тому корекція дози препарату Віроріб^® для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна. Застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а протипоказане хворим із декомпенсованим цирозом та іншими формами тяжкого порушення функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (від 65 років). Значимого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, як і для пацієнтів молодшого віку, перед застосуванням препарату Віроріб^® необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування дітям (віком до 18 років). У зв’язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та інтерфероном альфа-2а дітям, не рекомендується лікування препаратом Віроріб^® цієї категорії хворих. Дані з безпеки та ефективності препарату Віроріб^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а для дітей віком від 6 років обмежені.

 

Не рекомендується застосовувати Віроріб^® дітям, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа для даної категорії пацієнтів не встановлені.

 

На сьогодні немає повідомлень щодо випадків передозування препаратом Віроріб^®. При перевищенні максимальної рекомендованої дози рибавірину більш ніж у 4 рази спостерігалися гіпокальціємія і гіпомагніємія. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

 

Див. також інструкцію для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у разі застосування препарату Віроріб^® у комбінації з одним із цих препаратів.

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт, пневмонія, кандидоз порожнини рота, простий герпес, інфекції сечостатевої системи, інфекції шкіри; ендокардит, зовнішній отит, грип.

Доброякісні та злоякісні новоутворення: злоякісне новоутворення печінки.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, нейтропенія, панцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: саркоїдоз, тиреоїдит, анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Фогта-Коянагі-Харада.

Ендокринні розлади: гіпотиреоз, гіпертиреоз, цукровий діабет.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія, дегідратація.

Психічні розлади: депресія, безсоння, зміна настрою, емоційні розлади, емоційна лабільність, апатія, тривога, агресивність, нервозність, зниження лібідо, суїцидальні думки, галюцинації, гнів, суїцид, психічні розлади; манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

Неврологічні розлади: головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги, порушення пам’яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість, периферична нейропатія,  кома, судоми, ушкодження лицевого нерва.

З боку органів зору: порушення зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія, крововилив у сітківку, оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки, втрата зору, серйозні випадки відшарування сітківки.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго, біль у вусі, дзвін у вухах, втрата слуху.

Кардіальні порушення: тахікардія, серцебиття, периферичні набряки; інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит.

Судинні розлади: припливи, гіпертензія, крововилив у головний мозок.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі і гортані, свистяче дихання, інтерстиціальний пневмоніт (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

Шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота, біль у животі, блювання, диспепсія, дисфагія, виразки слизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, запор, сухість слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкова кровотеча, хейліт, гінгівіт, пептична виразка, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки, злоякісне новоутворення печінки.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини: алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри, висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив’янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічні потіння, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, набута ліподистрофія.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: міалгії, артралгії, болі у спині, артрит, м’язова слабкість, болі в кістках, болі в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми, міозит, рабдоміоліз.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: ниркова недостатність, нефротичний синдром, хроматурія.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: гарячка, озноб, біль, астенія, слабкість, подразливість, реакції у місці ін’єкції, болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага.

Дослідження: зниження маси тіла.

Травми та отруєння: передозування речовини.

Лабораторні показники: підвищення активності АЛТ, збільшення рівня сечової кислоти, збільшення рівня непрямого білірубіну, гіперлактацидемія/лактоацидоз

 

3 роки.

 

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

По 10 капсул у блістері або стрипі; по 10 блістерів або стрипів у картонній упаковці №100 (10×10).

 

За рецептом.

 

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

 

Україна, 40020, м.Суми, вул. Скрябіна, 54.