діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка містить: симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат, бутилгідроксіанізол (Е 320), покриття: гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

таблетки по 10 мг: овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, від білого до майже білого кольору, з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням «SVT» та «10» з одного боку;

таблетки по 20 мг: овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, від білого до майже білого кольору, з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням «SVT» та «20» з одного боку;

таблетки по 40 мг: овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, від білого до майже білого кольору, з розподільчою рискою з обох боків і гравіюванням «SVT» та «40» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Симвастатин. Код АТХ С10А А01.

 

Після перорального застосування симвастатин, який являє собою неактивний лактон, гідролізується у печінці з утворенням відповідної активної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази (3 гідрокси-3 метилглутарил КоА редуктази). Цей фермент каталізує конверсію ГМГ-КоА до мевалонової кислоти, що є раннім та лімітуючим етапом у біосинтезі холестерину.

Було показано, що симвастатин знижує нормальні та підвищені концентрації холестерину, зв’язаного з ліпопротеїнами низької щільності (Х-ЛНЩ). ЛНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ) і катаболізуються в основному з участю високоафінних ЛНЩ-рецепторів. Механізм зниження вмісту ЛНЩ симвастатином включає зниження концентрацій Х-ЛНЩ (Х-ЛДНЩ) та індукцію рецепторів до ЛНЩ, що призводить до зменшення продукції та посилення катаболізму Х-ЛНЩ. Рівень аполіпопротеїну B також суттєво знижується в ході лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помірно підвищує вміст Х-ЛВЩ і знижує вміст тригліцеридів у плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ та холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ.

У дослідженні оцінювали ефекти терапії симвастатином у пацієнтів (віком 40-80 років) з гіперліпідемією або без неї, хворих на ішемічну хворобу серця, інше оклюзійне захворювання артерій або цукровий діабет. У цьому дослідженні пацієнти отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу та плацебо впродовж у середньому 5 років. На початку дослідження у 33 % пацієнтів рівні Х-ЛНЩ були нижче 116 мг/дл; у 25 % пацієнтів ці рівні були у діапазоні між 116 мг/дл і 135 мг/дл; і у 42 % пацієнтів рівні були вищими за 135 мг/дл.

У результаті лікування симвастатином у дозі 40 мг/добу, порівняно з плацебо, значно знижувався ризик летальності з будь-якої причини (12,9 % пацієнтів із групи симвастатину проти 14,7 % пацієнтів із групи плацебо), за рахунок зниження на 18 % летальності внаслідок захворювань серця (5,7 % проти 6,9 %; абсолютне зниження ризику 1,2 %). Зменшення летальності через несудинні причини не досягло статистичної значущості. Симвастатин також знижував ризик великих серцевих подій (комбінована кінцева точка, яка включала  нелетальний інфаркт міокарда (ІМ) або летальний наслідок від ІХС) на 27 %. Симвастатин зменшував потребу в проведенні процедур реваскуляризації серця (включаючи аортокоронарне шунтування серця або черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику) та процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин на 30 % і 16 % відповідно. Симвастатин знижував ризик розвитку інсульту на 25 % за рахунок 30 % зниження частоти розвитку ішемічного інсульту. Крім того, у підгрупі пацієнтів із діабетом симвастатин на 21 % знижував ризик розвитку макросудинних ускладнень, включаючи процедури реваскуляризації периферичних судин (хірургічне втручання або ангіопластика), ампутації нижньої кінцівки або виразки на ногах. Пропорційне зменшення частоти подій було аналогічним у всіх підгрупах дослідження, включаючи пацієнтів без ішемічної хвороби серця, але з цереброваскулярним захворюванням або хворобою периферичних артерій; чоловіків і жінок; осіб віком до 70 років або віком від 70 років на момент включення у дослідження; осіб з наявністю або відсутністю артеріальної гіпертензії; і особливо тих, хто мав при включенні у дослідження рівень  ЛНЩ-холестерину нижче 3,0 ммоль/л.

У дослідженні оцінювали вплив терапії симвастатином на загальну летальність у пацієнтів  із ІХС і вихідним загальним рівнем холестерину 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). У цьому дослідженні пацієнтів зі стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) лікували за допомогою переведення на дієту, стандартних терапевтичних заходів та симвастатину в дозах 20-40 мг/добу або плацебо впродовж, у середньому, 5,4 року. Симвастатин знижував ризик настання летального наслідку на 30 % (абсолютне зниження ризику – 3,3 %). Ризик летального наслідку від ІХС зменшувався на 42 % (абсолютне зниження ризику – 3,5 %). Симвастатин також зменшував на 34 % ризик великих серцевих подій (летальний наслідок від ІХС із встановленим при госпіталізації та нелетальним ІМ). Крім того, симвастатин значно знижував ризик настання летальних та нелетальних цереброваскулярних подій (інсульту і транзиторних ішемічних атак) на 28 %. Статистично значущої різниці у летальності з не серцево-судинних причин між групами не було.

У дослідженнях, де порівнювали ефективність і безпечність симвастатину в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг на добу в пацієнтів із гіперхолестеринемією, рівні Х-ЛНЩ знижувалися у середньому на 30 %, 38 %, 41 % і 47 % відповідно. У дослідженнях з участю пацієнтів із комбінованою (змішаною) гіперліпідемією, які отримували симвастатин у дозах 40 мг і 80 мг, спостерігалося середнє зниження рівнів тригліцеридів на 28 % і 33 % (плацебо: 2 %) відповідно, а середнє підвищення рівня Х-ЛВЩ – на 13 % і 16 % (плацебо: 3 %) відповідно.

Симвастатин – це неактивний лактон, який  in vivo швидко гідролізується до відповідної бета-гідроксикислоти, яка є сильним інгібітором ГМГ-КоА редуктази. Гідроліз відбувається, головним чином, у печінці; швидкість гідролізу в плазмі крові людини є дуже низькою.

У людини симвастатин добре абсорбується, після чого відбувається його екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку. Вилучення його з кровообігу печінкою залежить від печінкового кровотоку. Печінка є першим місцем дії активної форми препарату. Доступність бета-гідроксикислоти в системному кровообігу після перорального застосування симвастатину становить менше 5 % від дози. Максимальні плазмові концентрації активних інгібіторів досягаються приблизно через 1-2 години після введення симвастатину. Одночасне споживання їжі на абсорбцію не впливає.

Фармакокінетика однократної і багатократних доз симвастатину свідчить про відсутність акумуляції лікарського засобу після застосування багатократних доз.

Зв’язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить
> 95 %.

Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину в плазмі крові людини є бета-гідроксикислоти і ще 4 інших активних метаболіти. Після перорального застосування міченого радіоактивною міткою симвастатину пацієнтам 13 % мітки виводиться із сечею і 60 % із калом впродовж 96 годин. Мітка, яка виводиться із калом, представляє собою ту частину абсорбованого лікарського засобу, яка виводиться із жовчею, плюс неабсорбований лікарський засіб. Після внутрішньовенного введення бета-гідроксикислоти середній період напіввиведення цього метаболіту становив 1,9 години. У середньому лише 0,3 % внутрішньовенної дози виводилося із сечею у вигляді інгібіторів.

 

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні види лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) є недостатньою.

Лікування гомозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів (наприклад, аферез ЛНЩ), або у випадках, коли інші види лікування не є належними.

Зниження серцево-судинної летальності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

 

 

Дослідження лікарських взаємодій проводилися тільки з участю дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими гіполіпідемічними препаратами, здатними самостійно спричинити розвиток міопатії.

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, зростає при одночасному введенні з фібратами і ніацином (нікотиновою кислотою) (≥ 1 г/добу). Крім того, має місце фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівнів симвастатину в плазмі крові (див. Фармакокінетичні  взаємодії нижче і розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Щодо комбінації симвастатину і фенофібрату, то немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного агента. Стосовно інших фібратів адекватні дані фармаконагляду і фармакокінетичних досліджень відсутні.

Рекомендації щодо одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з симвастатином, узагальнені в таблиці нижче (детальніше описано в тексті; див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

 

Симвастатин є субстратом цитохрому P4503A4. Сильні інгібітори цитохрому P4503A4 сприяють підвищенню ризику міопатії і рабдоміолізу, збільшуючи в ході терапії симвастатином його концентрацію у плазмі крові, відповідно збільшуючи інгібіторну дію на ГМГ-КоА редуктазу. Такими  агентами є: ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, воріконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ протеази (таких як нелфіновір), боцепривір, телпаревір, нефазодон, циклоспорин, даназол та гемфіброзил. Одночасне введення ітраконазолу призводить до більш ніж десятикратного збільшення дії симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислота). Телітроміцин спричиняє збільшення дії симвастатинової кислоти в 11 разів.

Через це комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, воріконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (таких як нелфінавір), еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, боцепривіром, телпаревіром, циклоспорином, даназолом та гемфіброзилом і нефазодоном протипоказані. Якщо лікування ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, еритроміцином, кларитроміцином або телітроміцином уникнути неможливо, терапію симвастатином слід призупинити  до кінця курсу лікування. Необхідно з обережністю призначати симвастатин при одночасному лікуванні деякими менш потужними інгібіторами СYP3А4 –верапамілом, дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Повідомлялося про рідкі випадки виникнення рабдоміолізу, пов’язані з супутнім застосуванням симвастатину та флуконазолу дилтіаземом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при лікуванні циклоспорином у поєднанні з високими дозами симвастатину, тому одночасне застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Механізм цього явища незрозумілий, хоча відомо, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА редуктази. Збільшення AUC симвастатину, імовірно, частково пов’язане з інгібуванням CYP3A4.

При одночасному застосуванні даназолу з високими дозами симвастатину ризик міопатії і рабдоміолізу зростає, тому застосування з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Гемфіброзил.

Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, за рахунок пригнічення шляху глюкуронідації, тому одночасне застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

При комбінованому застосуванні аміодарону та високих доз симвастатину підвищується ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. В одному з клінічних досліджень міопатія спостерігалася у 6 % пацієнтів, які застосовували симвастатин у дозі 80 мг/добу та аміодарон. У зв’язку з цим у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з аміодароном, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміші за підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

При комбінованому застосуванні верапамілу з симвастатином у дозах 40 мг/добу або 80 мг/добу підвищується ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У рамках фармакокінетичного дослідження супутнє застосування симвастатину з верапамілом призводило до підвищення експозиції симвастатинової кислоти у 2,3 разу, ймовірно, частково внаслідок інгібування CYP3A4. Тому у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з верапамілом, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміші за підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Аналіз відомих на даний час даних клінічних досліджень показав, що міопатія розвивається у 1 % пацієнтів, які одночасно отримують симвастатин у дозі 80 мг і дилтіазем. При застосуванні симвастатину в дозі 40 мг одночасно з дилтіаземом ризик міопатії не підвищувався (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні одночасне введення дилтіазему спричинило збільшення дії симвастатинової кислоти у 2,7 раза, що, можливо, було зумовлено інгібуванням CYP3A4. Тому доза симвастатину при одночасному лікуванні з дилтіаземом не має перевищувати 40 мг на добу, якщо клінічна користь не буде перевищувати високий ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу.

У пацієнтів, які одночасно з амлодипіном отримують симвастатин у дозі 80 мг/добу, підвищується ризик розвитку міопатії. У пацієнтів, які одночасно з амлодипіном отримують симвастатин у дозі 40 мг/добу, ризик розвитку міопатії не підвищується. У рамках фармакокінетичного дослідження супутнє застосування симвастатину з амлодипіном призводило до підвищення експозиції симвастатинової кислоти в 1,6 раза. Тому у пацієнтів, які отримують симвастатин одночасно з амлодипіном, доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг/добу, за винятком випадків, коли клінічні переваги такої комбінованої терапії з використанням більш високих доз симвастатину вагоміші за підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Супутнє застосування симвастатину та гіполіпідемічних доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) було асоційоване з рідкісними випадками виникнення міопатії/рабдоміолізу. В рамках фармакокінетичного дослідження супутнє однократне введення дози (2 г) препарату нікотинової кислоти пролонгованого вивільнення та 20 мг симвастатину призводило до невеликого збільшення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти, а також до збільшення максимальної концентрації (C_max) симвастатинової кислоти в плазмі крові.

При одночасному застосуванні фузидинової кислоти зі статинами, включаючи симвастатин, ризик виникнення міопатії може підвищуватися. В окремих випадках при комбінуванні з симвастатином розвивався  рабдоміоліз. Якщо одночасне застосування є дійсно необхідним, слід тимчасово призупинити лікування симвастатином (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик появи міопатії.

Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне споживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину спричиняло семикратне збільшення активності препарату. Споживання 240 мл грейпфрутового соку зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза. Тому в ході лікування симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрута.

Повідомлялося про випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу у пацієнтів із нирковою недостатністю, які застосовували колхіцин у комбінації з симвастатином. Рекомендується ретельний клінічний контроль стану таких пацієнтів.

Рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, тому може зменшувати ефективність симвастатину у пацієнтів, які отримують довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, для лікування туберкульозу). У рамках фармакокінетичного дослідження з участю здорових добровольців при супутньому застосуванні симвастатину та рифампіцину площа під фармакокінетичною кривою концентрації симвастатинової кислоти в плазмі крові (AUC) зменшувалася на 93 %.

Симвастатин не є інгібітором цитохрому P450 3A4. Тому вважається, що він не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються з участю цитохрому P450 3A4.

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах 20-40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у хворих. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти протромбіновий час перед початком лікування симвастатином і досить часто – на початку лікування, щоб упевнитись у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації  протромбінового часу його можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При зміні дози або при відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторити.

Під час терапії  симвастатином у пацієнтів, які не застосовують антикоагулянти, не спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.

 

Застосування симвастатину, як і інших інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, в окремих випадках призводить до розвитку міопатії, яка проявляється м’язовим болем, болючістю м’язів при пальпації або м’язовою слабкістю на тлі підвищення рівня креатинкінази (КК) більш ніж вдесятеро вище за верхню межу норми (ВМН). Інколи міопатія набуває форми рабдоміолізу, з вторинною по відношенню до міоглобінурії гострою нирковою недостатністю або без неї, дуже рідко з летальним наслідком. Високі рівні інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові підвищують ризик міопатії.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу внаслідок застосування симвастатину має дозозалежний характер. Згідно з базою даних клінічних досліджень, в яку було включено 41413 пацієнтів, що отримували симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких брали участь у дослідженнях з медіаною спостереження щонайменше 4 роки, частота виникнення випадків міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % і 0,61 % на тлі застосування доз 20 мг/добу, 40 мг/добу і 80 мг/добу відповідно. У ході цих досліджень проводився ретельний моніторинг стану пацієнтів та виключалося застосування деяких лікарських засобів, які могли вступати у взаємодію з досліджуваним засобом.

За даними клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі застосовували симвастатин у дозі 80 мг/добу (середній період спостереження становив 6,7 року), частота виникнення випадків міопатії становила приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які застосовували симвастатин у дозі 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії з’являлися у перший рік застосування засобу. Кожного наступного року терапії частота виникнення випадків міопатії становила в середньому 0,1 %.

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують інші основані на статині терапії з подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому препарат у дозі 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування на нижчих дозах, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний оснований на статині режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричинена взаємодією з іншими лікарськими засобами).

Рівень креатинкінази (КК) не слід перевіряти після виконання інтенсивних фізичних вправ або в разі існування іншої ймовірної причини зростаня рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію результатів. Якщо рівні КК є суттєво підвищеними на початку лікування

(> 5хВМН), вимірювання слід повторити через 5-7 днів,щоб підтвердити результати.

Усіх пацієнтів, які розпочинають терапію симвастатином або яким підвищують дозу симвастатину, слід попередити про ризик міопатії і проінструктувати щодо необхідності термінового звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого незрозумілого болю у м’язах, болючості чи слабкості.

Необхідно бути обережними, призначаючи цей засіб пацієнтам, які мають схильність до рабдоміолізу. Щоб встановити вихідний рівень КК, до початку лікування необхідно виміряти значення цього показника, якщо існують такі обставини:

У таких ситуаціях слід ретельно зважувати співвідношення ризик/користь від лікування і рекомендується клінічний моніторинг. Якщо у пацієнта раніше вже виникали порушення з боку м’язів під час терапії фібратом або статином, інший засіб з того самого класу слід призначати з обережністю. Якщо вихідні рівні КК є значно підвищеними (>5хВМН), розпочинати лікування не можна.

Якщо під час застосування симвастатину у пацієнта виникає біль у м’язах, слабкість або судоми, необхідно перевірити рівні КК. Якщо при відсутності інтенсивних фізичних навантажень ці рівні значно підвищені (>5хВМН), лікування необхідно припинити. Якщо симптоми з боку м’язів носять тяжкий характер і спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КК <5хВМН, слід подумати про припинення лікування. Якщо є підозра на розвиток міопатії з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Після того як симптоми зникнуть, а рівні КК повернуться до нормальних, можна повернутися до лікування цим або іншим статином у найнижчій дозі та під ретельним наглядом.

Міопатія найчастіше розвивається у пацієнтів, у яких доза препарату була титрована до 80 мг/добу. Рекомендується періодичне визначення рівнів КК, яке може допомогти у виявленні субклінічних форм міопатії. Проте такий моніторинг не може забезпечити профілактику міопатії.

Терапію симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

 

Ризик міопатії і рабдоміолізу значно збільшується, коли симвастатин застосовують одночасно з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (таких як нелфінавір), нефазодон), а також із гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик міопатії і рабдоміолізу також зростає при супутньому застосуванні інших фібратів або аміодарону, або верапамілу з високими дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Також ризик є дещо вищим, коли дилтіазем застосовується із симвастатином 80 мг. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при супутньому введенні фузидинової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Що стосується інгібіторів CYP3A4, то одночасне застосування симвастатину та ітраконазолу, кетоконазолу, посаконазолу, вориконазолу, інгібіторів ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіру), боцепревіру, телапревіру, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону є протипоказаним (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо лікування ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном є абсолютно необхідним, на час отримання цього курсу терапію симвастатином необхідно призупинити. Крім того, з обережністю слід призначати симвастатин у комбінації  з деякими іншими менш сильними  інгібіторами CYP3A4: верапамілом, дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При лікуванні симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрута.

Користь одночасного застосування симвастатину 10 мг на добу з іншими фібратами (крім фенофібрату) також слід ретельно зважувати, враховуючи потенційні ризики цих комбінацій (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийом симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може знадобитись коригування дози симвастатину. Для певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З обережністю слід призначати фенофібрат або ніацин (≥1 г/добу) разом із симвастатином, оскільки кожен із цих агентів самостійно може спричинити міопатію. При розгляді доцільності одночасного застосування симвастатину з гіполіпідемічними дозами
(≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, слід ретельно зважувати потенційні переваги та ризики таких комбінацій, а при призначенні таких комбінацій ретельно контролювати стан пацієнта для своєчасного виявлення будь-яких ознак та симптомів ураження м’язів, наприклад, м’язового болю, болючості м’язів при пальпації або м’язової слабкості, особливо в перші місяці такої терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих препаратів.

Комбінування симвастатину у дозах понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом слід уникати, якщо очікувана клінічна користь не буде перевищувати потенційний ризик виникнення міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати застосування симвастатину в дозах більше ніж 40 мг/добу в комбінації з амлодипіном або дилтіаземом, за винятком випадків, коли очікувані переваги такої терапії будуть вагоміші за підвищений ризик розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні фузидинової кислоти зі статинами, включаючи симвастатин, ризик виникнення міопатії може підвищуватися. Якщо комбінування фузидинової кислоти і симвастатину є дійсно необхідним, за такими пацієнтами слід уважно наглядати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Можливо, необхідно тимчасово призупинити лікування симвастатином.

Деякі доказові дані свідчать, що статини спричиняють підвищення рівня глюкози в крові, і у деяких пацієнтів, схильних до розвитку цукрового діабету, вони можуть спричинити гіперглікемію, яка потребує протидіабетичного лікування. Однак цей ризик не перевищує терапевтичний ефект статинів – зниження ризику серцево-судинних захворювань, і тому немає причин відміняти статини. У пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (концентрація глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищена концентрація тригліцеридів у крові, артеріальна гіпертензія) необхідно ретельно контролювати клінічні та біохімічні показники згідно з національними рекомендаціями.

У клінічних дослідженнях спостерігалося стійке зростання (більш ніж у 3 рази від вихідних показників) рівнів сироваткових трансаміназ у невеликої кількості дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин. Після призупинення або відміни застосування симвастатину рівні трансаміназ у цих пацієнтів зазвичай повільно поверталися до показників, які були до лікування. Рекомендується до початку лікування провести пацієнтам функціональні печінкові проби і потім повторювати їх відповідно до клінічних показників. Пацієнти, яким дозу титрують до 80 мг, підлягають додатковому обстеженню до початку збільшення доз, через 3 місяці після титрування дози до 80 мг і періодично після цього (наприклад, кожні півроку) впродовж першого року лікування. Тим хворим, у яких рівні трансаміназ сироватки підвищуються, слід приділяти особливу увагу. У них проби слід негайно ж повторити, а в подальшому - виконувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають тенденцію до підвищення, особливо якщо вони перевищують трикратну верхню межу норми ВМН і є стійкими, застосування симвастатину слід припинити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище Міопатія/рабдоміоліз).

У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про фатальну та нефатальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом Симвастатин-Зентіва слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом препарату Симвастатин-Зентіва.

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю. При терапії симвастатином, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними агентами, спостерігалось помірне (таке, що не перевищує трикратну верхню межу норми) зростання рівнів сироваткових трансаміназ. Такі відхилення спостерігалися невдовзі після початку терапії симвастатином, часто були скороминучими, не супроводжувались ніякими іншими симптомами і не вимагали припинення лікування.

Пригнічення функції печінкових транспортних білків OATP може збільшити системну експозицію симвастатину та підвищити ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. Пригнічення функції може виникнути через інгібування лікарськими засобами, з якими відбувається лікарська взаємодія (наприклад, циклоспорином), або у пацієнтів, які є носіями генотипу SLCO1B1 c.521T>C.

Пацієнти, які є носіями алелю гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок OATP1B1, мають збільшену системну експозицію симвастатину та підвищений ризик міопатії. Ризик розвитку міопатії, пов’язаної із застосуванням високих доз (80 мг) симвастатину, становить 1 % у загальній популяції, без проведення генетичного тестування. За результатами дослідження SEARCH гомозиготні носії алелю C (які також називаються CC), які отримують препарат у дозі 80 мг, мають ризик розвитку міопатії впродовж 1 року на рівні 15 %, у той час як у гетерозиготних носіїв алелю C (CT) цей ризик становить 1,5 %. Відповідний ризик у пацієнтів, які мають поширеніший генотип (ТТ), становить 0,3 %. У разі можливості рекомендується використання у окремих пацієнтів генотипування на наявність алелю С у рамках оцінки співвідношення «користь/ризик», перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг, і слід уникати застосування високих доз у тих пацієнтів, які виявилися носіями генотипу СС. Проте відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості виникнення міопатії.

При застосуванні окремих статинів, особливо при тривалій терапії, повідомлялося про окремі випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень. Наявні ознаки можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втомлюваність, втрату маси тіла та пропасницю). Терапія статинами має бути припинена, якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулося інтерстиціальне захворювання легень.

При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком від 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалися відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялася такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б проявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

До складу цього препарату входить лактоза. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

 

Препарат протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Безпечність препарату для вагітних не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних жінок не проводилося. Були поодинокі повідомлення про вроджені аномалії у новонароджених, чиї матері в період вагітності застосовували інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Однак в аналізі даних проспективних спостережень приблизно 200 вагітних, які у І триместрі застосовували симвастатин або інший близькоспоріднений інгібітор ГМГ-КоА редуктази, частоти вроджених вад розвитку порівнювали з частотою у загальній популяції. Ця кількість вагітностей є статистично достатньою, щоб можна було виключити підвищення у 2,5 або більше разів частоти вроджених вад розвитку порівняно з їх фоновою частотою.

І хоча відсутні підтвердження того, що частота вроджених аномалій у новонароджених дітей пацієнток, які застосовують симвастатин або інший близькоспоріднений інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відрізняється від частоти у загальній популяції, застосування  симвастатину матір’ю може призвести у плода до зниження рівнів мевалонової кислоти, яка є попередником холестерину в його біосинтезі.

Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності не має суттєво впливати на результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Тому препарат не  можна застосовувати вагітним жінкам і тим жінкам, які планують завагітніти або припускають, що є вагітними. Лікування симвастатином необхідно призупинити на час вагітності або доки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю. Невідомо, чи екскретуються симвастатин або його метаболіти в грудне молоко. Враховуючи здатність багатьох лікарських засобів екскретуватися в грудне молоко та беручи до уваги можливість виникнення серйозних небажаних реакцій, жінки, які отримують терапію симвастатином, мають відмовитися від грудного годування дитини (див. розділ «Протипоказання»).

 

Симвастатин не впливає або незначним чином впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами слід пам’ятати, що препарат зрідка може спричиняти запаморочення, про що надходили повідомлення під час післяреєстраційного клінічного застосування.

 

Діапазон доз становить 5-80 мг/добу перорально, у вигляді одноразової дози, яку слід приймати ввечері. У разі необхідності можна проводити корекцію дозування через інтервали, що становлять мінімально 4 тижні, до досягнення максимальної дози – 80 мг на добу, яку застосовують одноразово ввечері. Дозу 80 мг рекомендують тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

Пацієнта слід перевести на стандартну дієту, що знижує рівень холестерину; цієї дієти необхідно дотримуватись і впродовж лікування препаратом. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг/добу, яку слід застосовувати одноразово ввечері. Пацієнтам, які потребують значного зниження рівня ЛНЩ-холестерину (понад 45 %), можна призначати початкову дозу 20-40 мг/добу, яку застосовувати одноразово ввечері. У разі необхідності дозування можна корегувати так, як описано вище.

За результатами контрольованих клінічних досліджень, рекомендовані дози препарату становлять 40 мг/добу ввечері або 80 мг/добу за 3 прийоми – 20 мг (вранці), 20 мг (вдень) та ввечері – 40 мг. Симвастатин призначати таким пацієнтам як доповнення до дієти та інших терапевтичних заходів, спрямованих на зниження рівня ліпідів у крові (наприклад, аферез ЛНЩ), або якщо інші види лікування недоступні.

Для пацієнтів із високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), з наявністю або відсутністю гіперліпідемії, звичайна доза становить 20-40 мг/добу, яку слід застосовувати одноразово ввечері. Терапію цим препаратом  можна розпочинати одночасно з переходом на дієту та початком виконання фізичних вправ. У разі необхідності дозування можна корегувати так, як описано вище.

Симвастатин-Зентіва є ефективним як самостійний агент, так і в комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід застосовувати або не раніше як за 2 години до або не менше як через 4 години після введення секвестранту жовчних кислот.

У пацієнтів, які одночасно з препаратом застосовують фібрати (крім фенофібрату), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу. У пацієнтів, які разом з препаратом отримують аміодарон або верапаміл, доза симвастатину не має перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів із нирковою недостатністю середньої тяжкості змінювати дозування не потрібно.

Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність застосування доз, що перевищують 10 мг/добу, і якщо така необхідність існує, то їх необхідно призначати з обережністю.

Корекція дозування не потрібна.

 

Безпеку та ефективність симвастатину для пацієнтів  віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого клінічного дослідження з участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких принаймні 1 рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які застосовували симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які застосовували плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому досліджені не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти», «Фармакологічні властивості»).

Дівчаток слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ «Протипоказання», «Застосування у період вагітності і годування груддю»). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували впродовж періодів лікування тривалістю понад 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

 

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у жодного з хворих не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна застосована доза становила 3,6 г. У випадку передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

 

Побічні явища, які реєструвалися в ході клінічних досліджень і/або у післяреєстраційний період застосування, класифіковано за частотою виникнення таким чином:

Рідко: анемія.

Дуже рідко: безсоння.

Частота невідома: депресія.

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія.

Дуже рідко: погіршення пам’яті.

Частота невідома: інтерстиційні захворювання легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: запор, біль у животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Рідко: гепатит/жовтяниця.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

Рідко: міопатія* (у тому числі міозит), рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м’язові спазми.

Частота невідома: тендинопатія, яка іноді ускладнюється розривами сухожиль.

Частота невідома: еректильна дисфункція.

Рідко: астенія.

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення маніфестного синдрому гіперчутливості, який включав деякі з наступних проявів: ангіоневротичний набряк, вівчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит та артралгія, кропивниця, фоточутливість, підвищення температури тіла, припливи, задишка та загальне нездужання.

Рідко: підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ,
γ-глутамілтранспептидази), підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення сироваткових рівнів КК (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі статинів, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще.

У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерьозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкенази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

Діти та підлітки (віком 10-17 років).

Довготривалі ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

 

Місце знаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.