СЕБИВО табл. п/плен. оболочкой 600 мг блистер №28

 

 

діюча речовина: telbivudine;

1 таблетка містить 600 мг телбівудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Телбівудин. Код АТС J05A F11.

 

Лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів з наявними ознаками реплікації вірусу і активного запалення печінки.

Показання визначені на основі вірусологічних, серологічних, біохімічних та гістологічних реакцій, які спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В, позитивних та негативних на антиген вірусу гепатиту В (HBeAg).

 

Підвищена чутливість до одного з інгредієнтів препарату або до активної речовини. Комбінація телбівудину з пегільованим або стандартним інтерфероном альфа.

 

Рекомендована доза Себіво для дорослих становить 600 мг (1 таблетка) 1 раз на добу. Таблетку приймати перорально, з їжею або окремо.

Оптимальна тривалість лікування не визначена. Рішення про відміну терапії слід приймати, спираючись на нижчезазначені міркування:

Себіво можна застосовувати для лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 50 мл/хв коригування рекомендованої дози телбівудину не потрібне. Якщо у пацієнтів кліренс креатиніну < 50 мл/хв, включаючи ниркову недостатність термінальної стадії з гемодіалізом, інтервал між дозами коригують відповідно до нижченаведеної таблиці.

Таблиця 1

Коригування інтервалу між прийомами доз Себіво у пацієнтів з нирковою недостатністю

 

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби Себіво слід приймати після гемодіалізу.

Пацієнтам з печінковою недостатністю корекція рекомендованої дози Себіво не потрібна.

Препарат Себіво не рекомендований для застосування дітям та підліткам віком до 16 років через відсутність даних про безпеку та ефективність.

Немає даних, які б підтверджували особливі рекомендації щодо дозування для пацієнтів віком від 65 років.

 

У ході клінічних досліджень тривалістю 104 тижні небажані реакції, про які повідомлялось, як правило, були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Найчастішими небажаними реакціями з можливим зв’язком з прийомом телбівудину були підвищення креатинкінази  в  крові  3/4  ступеня  (6,8 %),  втома (4,4 %), головний біль (3 %) та нудота (2,6 %).

У таблиці 2 наведено побічні реакції, що були зареєстровані у ході дослідження 007 GLOBE протягом 104 тижнів з класифікацією за органами/системами з таким визначенням частоти виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можуть бути оцінені на основі наявних даних). У межах кожної частотної групи небажані реакції наведені в порядку зменшення проявів.

Таблиця 2

Клінічні небажані реакції у пацієнтів із хронічним гепатитом В, які отримували 600 мг телбівудину в ході об’єднаних досліджень тривалістю 104 тижні - NV-02B-007 (GLOBE) і NV-02B-015*

 

* Через обсяг відбору для об’єднаного аналізу (NV-02B-007 [GLOBE] та NV-02B-015) кількість пацієнтів, які отримували телбівудин, для визначення рідкісних та дуже рідкісних явищ є недостатньою.

У ході об’єднаного аналізу через 104 тижні лікування підвищення креатинкінази ступеня 3/4 (> 7x ВГН) спостерігалося у 12,6 % пацієнтів, які отримували телбівудин, та у 4 % пацієнтів, які отримували ламівудин. У більшості випадків підвищення креатинкінази були безсимптомними, а значення креатинкінази зазвичай знижувалися до наступного візиту при продовженні лікування. Під час базового дослідження NV-02B-007 (GLOBE) було визначено, що більш вищі значення КК до лікування та європеоїдна раса пацієнтів в обох групах лікування є прогнозованими факторами для підвищення ступеня 3/4 через 104 тижні.

Протягом лікування рекомендується періодично проводити моніторинг функції печінки.

Після припинення терапії проти гепатиту В, включаючи телбівудин, повідомлялося про виражені загострення гепатиту В у пацієнтів.

Нижчезазначені небажані реакції після застосування препарату були визначені на основі післяреєстраційних спонтанних звітів та класифіковані за системами органів. Оскільки звіти про ці реакції були добровільними, а обсяг вибірки був невідомим, не завжди можна достовірно встановити їхню частоту, і тому вона позначена як «невідома».

Повідомлялося про випадки лактацидозу як вторинного явища, часто пов’язаного з серйозними захворюваннями (наприклад мультиорганною недостатністю або сепсисом).

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу.

 

Про випадки передозування не повідомлялося. Досліджувані дози до 1 800 мг/кг (у 3 рази більше за рекомендовану добову дозу) переносилися добре. Максимально переносима доза телбівудину не визначалася. При передозуванні препаратом лікування потрібно припинити і призначити відповідну загальну підтримуючу та симптоматичну терапію.

 

Клінічних даних про вплив телбівудину під час вагітності немає. У період вагітності препарат варто застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційну небезпеку для плода. Даних про вплив телбівудину на ризик передачі вірусу гепатиту В від матері до дитини немає, тому для запобігання такої передачі гепатиту необхідно вжити відповідних профілактичних заходів. 

Під час прийому Себіво жінкам не рекомендується годування груддю.

Клінічних даних про вплив телбівудину на жіночу та чоловічу репродуктивну функцію немає.

 

Дослідження лікування даним препаратом дітей віком до 16 років не проводилися, тому до отримання повнішого об’єму інформації Себіво не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

 

Виражені загострення хронічного гепатиту В розвиваються відносно часто і характеризуються транзиторним підвищенням сироваткового рівня АЛТ. Після початку противірусної терапії у деяких пацієнтів рівні АЛТ в сироватці крові можуть підвищитися на тлі зниження сироваткових рівнів ДНК вірусу гепатиту В. У середньому загострення у пацієнтів, які отримують терапію телбівудином, виникають через 4-5 тижнів. У цілому раптові підвищення АЛТ траплялися частіше у HBeAg-позитивних пацієнтів, ніж у HBeAg-негативних. У пацієнтів із компенсаторним захворюванням печінки таке підвищення сироваткового рівня АЛТ в основному не супроводжувалося підвищенням рівнів білірубіну в сироватці крові або іншими ознаками печінкової декомпенсації. Ризик печінкової декомпенсації – та подальшого загострення гепатиту – може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом. Тому за такими пацієнтами необхідно уважно спостерігати.

Також про загострення гепатиту повідомлялося у пацієнтів, які припинили терапію проти   гепатиту В. Раптові підвищення АЛТ після лікування, як правило, пов’язані з підйомом рівнів ДНК вірусу гепатиту В у сироватці крові, і у більшості випадків ці симптоми проходили самостійно. Разом з цим були також отримані звіти про тяжкі, а іноді летальні загострення хвороби після припинення лікування. Отже, необхідно проводити клінічний та лабораторний контроль функції печінки через однакові проміжки часу упродовж не менше 6 місяців після припинення терапії проти гепатиту В.

При застосуванні аналогів нуклеозиду/нуклеотиду повідомлялося про розвиток лактацидозу (при відсутності гіпоксемії), іноді летального, та, як правило, пов’язаного з тяжкою гепатомегалією зі стеатозом. Оскільки телбівудин є аналогом нуклеозиду, не можна виключати такий ризик. Лікування аналогами нуклеозиду слід припинити при швидкому підвищенні рівнів амінотрансфераз, прогресуванні гепатомегалії або метаболічному ацидозі/лактацидозі невідомої етіології. На розвиток лактацидозу можуть вказувати доброякісні симптоми з боку травної системи, такі як нудота, блювання та біль у животі. Тяжкі випадки, іноді зі летальним наслідком, були пов’язані з панкреатитом, печінковою недостатністю/стеатозом печінки, нирковою недостатністю та більш високими рівнями лактату в сироватці крові. Слід з обережністю призначати аналоги нуклеозиду всім пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки. За такими пацієнтами необхідно уважно спостерігати.

Про випадки міопатії та міалгії повідомлялося при застосуванні телбівудину впродовж періоду від кількох тижнів до кількох місяців після початку терапії. Протягом післяреєстраційного застосування телбівудину повідомлялося про випадки рабдоміолізу.

Міопатію, що визначається як стійкий незрозумілий м’язовий біль та/або м’язова слабкість, незалежно від ступеня підвищення рівнів креатинкінази, слід брати до уваги в усіх пацієнтів з дифузними незрозумілими міалгіями, м’язовою болючістю, м’язовою слабкістю або міозитом (визначається як міопатія з гістологічним доказом пошкодження м’язів). Пацієнтів потрібно попередити про необхідність повідомляти про будь-який стійкий незрозумілий біль у м’язах, біль, болісність або слабкість. При повідомленні про будь-які подібні симптоми необхідно провести уважне обстеження м’язової системи з метою оцінки м’язової функції. При діагностуванні міопатії терапію телбівудином слід припинити.

Невідомо, чи підвищується ризик розвитку міопатії під час лікування телбівудином при одночасному призначенні інших лікарських засобів, пов’язаних з міопатією (наприклад статинів, фібратів або циклоспорину). Лікарям, які призначають одночасне лікування з іншими препаратами, пов’язаними з міопатією, повинні ретельно зважити потенційну користь і ризик та спостерігати за пацієнтами щодо будь-яких ознак або симптомів, що вказують на міопатію.

Повідомлялося про нечасті випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували терапію телбівудином. При підозрі на периферичну нейропатію доречність терапії телбівудином потрібно переглянути.

Підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії спостерігався в одному дослідженні, коли телбівудин приймали одночасно з пегільованим інтерфероном альфа-2a. Такий підвищений ризик не можна виключати для іншого інтерферону альфа (пегільованого або стандартного). Більше того, користь комбінації телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на цей час не встановлена. Отже, комбінація телбівудину з пегільованим або стандартним інтерфероном альфа протипоказана.

Телбівудин в основному, виводиться нирками, тому пацієнтам з кліренсом креатиніну           < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, необхідно підібрати інтервал між прийомом доз згідно з наведеними рекомендаціями. Крім того, прийом Себіво разом з лікарськими засобами, здатними впливати на функцію нирок, може стати причиною зміни концентрацій телбівудину або супутніх препаратів у плазмі крові.

Через обмежену кількість даних (приблизно 3 % набраних пацієнтів мали цироз) телбівудин слід з особливою обережністю застосовувати пацієнтам з цирозом печінки. Протягом лікування та після його припинення за цими пацієнтами необхідно пильно спостерігати щодо клінічних, біохімічних та вірологічних параметрів, пов’язаних з гепатитом В.

Немає даних про ефективність та безпеку для пацієнтів з декомпенсованим цирозом.

Адекватні та належним чином контрольовані дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом В пацієнтів зі встановленою резистентністю до ламівудину не проводилися. В умовах in vitro телбівудин показував ефективність проти одинарних мутацій штаму вірусу гепатиту В M204V при відсутності активності до подвійних мутацій  M204V/L180M та одинарних мутацій штамів цього вірусу M204I.

Також не проводилися адекватні та належним чином контрольовані  дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом В пацієнтів зі встановленою резистентністю до адефовіру. За умов in vitro телбівудин демонстрував активність до мутантних штамів цього вірусу N236T.

Безпека та ефективність телбівудину для пацієнтів з пересадженою печінкою невідома. Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийомі у комбінації з циклоспорином. Якщо визнано за необхідне призначити лікування телбівудином пацієнтам з пересадженою печінкою, які приймали або приймають імунодепресанти з відомим впливом на функцію печінки (зокрема циклоспорин або такролім), необхідно контролювати функцію печінки до та під час лікування Себіво. 

Себіво не досліджувався серед пацієнтів з гепатитом В, які мали супутні інфекції (наприклад одночасно були інфіковані ВІЛ, вірусом гепатиту С або D).

Клінічні дослідження телбівудину не проводились за участю пацієнтів віком від 65 років у кількості, достатній для визначення відмінностей їх реакцій порівняно з молодшими особами. Загалом призначати Себіво пацієнтам літнього віку потрібно з обережністю, враховуючи поширеніше в цій віковій групі ослаблення функції печінки через супутні захворювання та паралельний прийом інших медичних препаратів.

Пацієнтів потрібно інформувати, що лікування Себіво не зменшує ризик передачі вірусу гепатиту В через статеві стосунки або з кров’ю.

Не рекомендовано одночасне застосування телбівудину з ламівудином, оскільки в дослідженні фази II було показано, що лікувальна відповідь на комбіновану терапію нижча, ніж при монотерапії телбівудином.

Немає даних щодо ефективності та безпеки комбінованого застосування телбівудину з іншими противірусними препаратами.

 

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися.

 

Оскільки телбівудин в основному виводиться нирками, то прийом Себіво разом з речовинами, здатними впливати на функцію нирок (таких як аміноглікозиди, петльові діуретики, сполуки платини, ванкоміцин, амфотерицин В), може спричинити зростання у плазмі концентрацій телбівудину або супутніх препаратів.

Концентрації телбівудину, що в 12 разів перевищували рекомендовані для людей значення, не пригнічували in vitro метаболізм, який відбувається за посередництва зазначених мікросомальних ізоферментів: цитохрому Р450 (CYP) (відомих участю у метаболізмі лікарських препаратів в організмі людини: 1А2, 2С9, 2C19, 2D26, 2E1, 3A4). У тварин телбівудин не стимулював ізоферменти цитохрому Р450. Беручи до уваги наведені вище результати та відомі шляхи виведення телбівудину, можна зазначити низьку ймовірність опосередкованих через CYP450 взаємодій Себіво з іншими медичними препаратами.

Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийомі у комбінації з ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, тенофовіру дизопроксилу фумарату циклоспорином та інтерфероном-a 2а. Результати клінічного дослідження, в ході якого вивчалася комбінація телбівудину, (600 мг 1 раз на день) з пегільованим інтерфероном альфа-2a (180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно) вказують, що ця комбінація призводить до підвищення ризику розвитку периферичної нейропатії. Механізм, що відповідає за ці явища, невідомий. Застосування комбінації телбівудину з будь-яким препаратом, який містить інтерферон альфа, протипоказане.

 

Телбівудин є синтетичним аналогом  нуклеозиду тимідину, якому притаманна активність до полімерази ДНК вірусу гепатиту В. Відбувається активне фосфорилювання клітинними кіназами до активної трифосфатної форми з внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду   14 годин. Телбівудин-5’-трифосфат гальмує полімеразу ДНК вірусу гепатиту В (зворотна транскриптаза), конкуруючи з природним тимідин-5’-трифосфатом. Включення телбівудин-5’-трифосфату до вірусної ДНК спричиняє обрив ланцюга ДНК, і це гальмує реплікацію вірусу гепатиту В. Телбівудин є інгібітором синтезу як першої нитки вірусу гепатиту В (50 % ефективна концентрація 0,4-1,3 мкМ), так і другої нитки (50 % ефективна концентрація   0,12-0,24 мкМ). Телбівудин-5’-трифосфат у концентраціях до 100 мкМ нездатний гальмувати клітинні ДНК полімерази a, b і g. В експериментах з дослідженням будови мітохондрій, функції і вмісту ДНК телбівудин не мав токсичного ефекту в концентраціях до 10 мкМ і не спричиняв продукування молочної кислоти в умовах in vitro.

Противірусна активність телбівудину є специфічною до вірусу гепатиту В і споріднених гепаднавірусів. Телбівудин є неактивним проти ВІЛ in vitro. Клінічні дослідження оцінки відсутності активності телбівудину проти ВІЛ не проводилися.

Фармакокінетика одинарних та множинних доз телбівудину оцінювалися серед здорових добровольців та серед пацієнтів із хронічним гепатитом В. Фармакокінетика телбівудину в обох групах була подібна.

Після перорального прийому одинарних доз телбівудину 600 мг здоровими добровольцями (n=42)  сталий стан пікової концентрації телбівудину у плазмі крові (С_max) становив 3,2±1,1 мкг/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення) і в середньому досягався через 3 години після прийому дози. Площа телбівудину, що обмежується графіком концентрація у       плазмі-час (AUC), становила 28 ± 8,5 год/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення). Концентрація у періоді часу (С_часу) була приблизно 0,2–0,3 мкг/мл. Сталий стан був досягнутий приблизно після 5-7 діб застосування телбувідину.

Всмоктування та вплив телбівудину при прийомі з їжею одинарних доз 600 мг не змінювалися.

In vitro зв’язування телбівудину з людськими білками плазми низьке (3,3 %). Після перорального прийому оцінюваний уявний об’єм розподілу перевищував загальний об’єм води в організмі, що свідчило про широкий розподіл телбівудину в тканини. Телбівудин був розподілений у рівних частках між плазмою та клітинами крові.

Після прийому міченого ізотопом С¹⁴-телбівудину людьми метаболіти цієї речовини не визначалися. Телбівудин не є субстратом, інгібітором чи індуктором ферментної системи цитохрому Р450 (CYP450).

Після досягнення пікової концентрації вміст телбівудину у плазмі зменшувався за біекспоненціальною залежністю з кінцевим періодом напіввиведення (t½) 41,8±11,8 години. Телбівудин в основному виводиться у початковій формі у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс цієї речовини наближається до швидкості гломерулярної фільтрації. Це означає, що основним механізмом виведення є пасивна дифузія. Після разового прийому пероральної дози телбівудину 600 мг протягом 7 днів з сечею виводиться 42 % дози. Оскільки домінуючим шляхом виведення є нирки, то пацієнтам з помірною або тяжкою дисфункцією або на гемодіалізі необхідно підбирати відповідний інтервал між прийомом доз препарату.

Фармакокінетика телбівудину є дозопропорційною у діапазоні від 25 до 1800 мг. Стаціонарний стан досягався через 5-7 днів  прийому 1 раз на день приблизно з 1,5-разовою акумуляцією системної дії, що вказує на ефективний акумулятивний період напіввиведення, який становить приблизно 15 годин. Після прийому телбівудину один раз на день у дозі 600 мг мінімальні плазмові концентрації телбівудину у стаціонарному стані становили приблизно 0,2-0,3 мкг/мл.

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей у людей різних рас.

Вивчення фармакокінетики телбівудину у дітей та людей літнього віку не проводилось.

Фармакокінетика одинарних доз телбівудину оцінювалася серед пацієнтів (які не хворіли на хронічний гепатит В) з різним ступенем ниркової недостатності (яка оцінювалася за кліренсом креатиніну), таблиця 3. Спираючись на результати, наведені у таблиці 3, пацієнтам із кліренсом креатиніну <50 мл/хв рекомендується корекція дозового інтервалу.

Таблиця 3

Фармакокінетичні параметри (середнє значення ± середньоквадратичне відхилення) телбівудину для осіб з різним ступенем ниркової недостатності

 

 

ESRD = термінальна стадія ниркової недостатності

Гемодіаліз  (тривалістю до 4 годин)  зменшує  системний  вплив  телбівудину  приблизно  на 23 %. Після приведення інтервалу між дозами у відповідність з кліренсом креатиніну додаткове коригування дози при плановому діалізі не потрібне. Телбівудин приймають після гемодіалізу.

Фармакокінетика телбівудину після одноразової дози 600 мг досліджувалася серед пацієнтів (без хронічного гепатиту В) з різним ступенем печінкової недостатності. Порівняно зі здоровими особами фармакокінетика телбівудину не мала суттєвих відмінностей у пацієнтів з печінковою недостатністю. Результати цих досліджень показали, що для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне.

 

від білого до ледь жовтуватого кольору, овальної форми, злегка зігнута таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням «LDT» з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C, у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія/ Novartis Pharma Stein AG Switzerland.

 

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.