ПРАКСБАЙНД раствор для инъекций/инф. 2,5 г/мл фл. 50 мл №2

 

 

діюча речовина: ідаруцизумаб;

1 мл розчину для ін’єкцій/інфузій містить 50 мг ідаруцизумабу;

1 флакон (50 мл розчину) містить 2,5 г ідаруцизумабу;

допоміжні речовини: натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова; сорбіт; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій/інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злегка жовтуватого кольору, прозорий або злегка опалесцентний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антидоти.

Код АТХ V03A B37.

 

Ідаруцизумаб є специфічним антидотом дабігатрану. Він являє собою фрагмент моноклональних антитіл людини (Fab), який зв’язується з дабігатраном з дуже високою спорідненістю, приблизно в 300 разів вищою, ніж зв’язуюча спорідненість дабігатрану до тромбіну. Для комплексу ідаруцизумаб–дабігатран характерні швидка реакція та дуже повільний розпад, результатом якого є утворення дуже стабільного комплексу. Ідаруцизумаб сильно і специфічно зв’язується із дабігатраном і його метаболітами та нейтралізує їх антикоагулянтний ефект.

Досліджувана популяція пацієнтів включала здорових добровольців та пацієнтів з особливими характеристиками, такими як вік, маса тіла, раса, стать і наявність порушення функції нирок. Під час цих досліджень діапазон доз ідаруцизумабу становив від 20 мг до 8 г, а час проведення інфузії – від 5 хвилин до 1 години.

Характерні значення фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів були встановлені у здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які приймали 5 г ідаруцизумабу.

У дослідженні щодо лікування дорослих пацієнтів при загрозі неконтрольованих чи небезпечних для життя епізодів кровотечі (група A) на фоні застосування дабігатрану або у разі виникнення необхідності невідкладної операції чи екстрених маніпуляцій (група B) первинною кінцевою точкою був максимальний відсоток нейтралізації антикоагулянтного ефекту дабігатрану протягом 4 годин після застосування ідаруцизумабу на основі значень розведеного тромбінового часу (рТЧ) або екаринового часу згортання крові (ЕЧЗК), встановлених у центральній лабораторії. Ключовою вторинною кінцевою точкою було відновлення гемостазу.

Проміжні дані щодо 123 пацієнтів: 66 пацієнтів із серйозною кровотечею (група A) та 57 пацієнтів, які вимагали екстрених маніпуляцій (група B). Приблизно половина з цих пацієнтів в кожній групі була чоловічої статі. Середній вік становив 77 років, а середній кліренс креатиніну – 61 мл/хв. Приблизно 68% пацієнтів у групі A та 63% пацієнтів у групі В отримували дабігатран в дозі 110 мг двічі на добу. Результати оцінок, проведених центральною лабораторією, були отримані для підгрупи, що включала 90 пацієнтів (51 пацієнтів у групі A, 39 пацієнтів у групі B).

У більшості пацієнтів (>89%) у групах A та B відзначалось повне інгібування антикоагулянтного ефекту дабігатрану, про що свідчать вимірювання рТЧ або ЕЧЗК у перші 4 години після прийому 5 г ідаруцизумабу. Інгібуючий ефект стає очевидним одразу після застосування.

Відновлення гемостазу було досягнуто у 91% обстежених пацієнтів, які мали значну кровотечу, а нормальний гемостаз спостерігався у 92% пацієнтів, які потребували екстрених маніпуляцій.

З усіх 123 пацієнтів 26 пацієнтів померли; кожна з цих смертей могла бути або ускладненням випадку індексу, або пов’язаною із супутніми захворюваннями. Відмічено тромботичні ускладнення у 5 хворих; жоден з них не отримував антитромботичну терапію для лікування ускладнення, і в кожному з цих випадків тромботичні явища можна розглядати як ускладнення основного захворювання пацієнта. Повідомлялось про помірні симптоми потенційної гіперчутливості (лихоманку, бронхоспазм, гіпервентиляцію, висип і свербіж). Причинно-наслідковий зв’язок між прийомом ідаруцизумабу і побічними реакціями не може бути встановлений. Додаткові побічні реакції, зареєстровані у 5% пацієнтів або більше, включали гіпокаліємію (9/123; 7%), марення (9/123; 7%), запор (8/123; 7%), гіпертермію (7/123, 6%), пневмонію (7/123; 6%).

Фармакодинаміка ідаруцизумабу після введення дабігатрану етексилату вивчалась у 141 пацієнта під час досліджень фази I. Результати порівнювали з репрезентативною підгрупою з 6 здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які отримували дозу 5 г шляхом внутрішньовенної інфузії. Середня пікова експозиція дабігатрану у досліджуваних здорових добровольців спостерігалась в діапазоні 150 мг дабігатрану етексилату двічі на добу.

Одразу після введення ідаруцизумабу плазмові концентрації незв’язаного дабігатрану знизились більш ніж на 99 %, що обумовило рівні без прояву антикоагулянтної дії.

У більшості пацієнтів спостерігалася тривала зміна концентрації дабігатрану в плазмі крові протягом 12 годин (>90%). У підгрупі пацієнтів спостерігалося відновлення плазмових рівнів незв’язаного дабігатрану та одночасне збільшення показників тестів для оцінки згортання крові, ймовірно в результаті перерозподілу дабігатрану з периферії. Це відбувалось через 2–24 години після застосування ідаруцизумабу, головним чином у момент часу ≥12 год.

Дабігатран пролонгує час згортання маркерів коагуляційної активності, а саме: розведеного тромбінового часу (рТЧ), тромбінового часу (ТЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та екаринового часу згортання крові (ЕЧЗК) – які дають приблизне уявлення про інтенсивність антикоагулянтного впливу. Значення в межах норми після застосування ідаруцизумабу свідчить про те, що пацієнт більше не отримує антикоагулянтну терапію. Значення вище норми може свідчити про залишковий активний дабігатран або інші клінічні стани, наприклад про наявність інших засобів або трансфузійну коагулопатію. Ці тести використовуються для оцінки антикоагулянтного ефекту дабігатрану. Повна або тривала зміна спричиненої дабігатраном пролонгації часу згортання крові спостерігалась одразу після інфузії ідаруцизумабу, що тривало впродовж усього періоду спостереження (щонайменше 24 години).

Дабігатран чинить виражений вплив на показники ендогенного тромбінового потенціалу (ЕТП). Лікування ідаруцизумабом нормалізувало як співвідношення періоду ініціації утворення тромбіну, так і співвідношення часу до піка початкових рівнів через 0,5–12 годин після закінчення інфузії ідаруцизумабу. Ідаруцизумаб як монотерапія не проявляв прокоагулянтного ефекту, виміряного як ЕТП. Це дає підставу вважати, що ідаруцизумаб не проявляє протромботичного ефекту.

Через 24 години після інфузії ідаруцизумабу повторне застосування дабігатрану етексилату спричиняло очікувану антикоагулянтну дію.

Були протестовані зразки сироватки, взяті у 283 пацієнтів (224 отримували ідаруцизумаб), для виявлення антитіл до ідаруцизумабу до і після лікування. Антитіла з перехресною реактивністю до ідаруцизумабу були виявлені приблизно у 13% (36/283) пацієнтів. У цих пацієнтів не спостерігалося впливу на фармакокінетику або нейтралізуючого ефекту ідаруцизумабу чи реакцій гіперчутливості.

Пов’язані із терапією антитіла до ідаруцизумабу з низькими титрами спостерігалися у 4% (9/224) пацієнтів, що свідчило про низький імуногенний потенціал ідаруцизумабу. У підгрупі з 6 пацієнтів ідаруцизумаб приймали знову через два місяці після першого введення. Перед повторним застосуванням антитіла до ідаруцизумабу не були виявлені у цих пацієнтів. В одного пацієнта пов’язані із терапією антитіла до ідаруцизумабу були виявлені після другого введення.

Фармакокінетика ідаруцизумабу досліджувалась у 224 пацієнтів під час проведення досліджень фази I. Результати порівнювали з репрезентативною підгрупою з 6 здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які отримували дозу 5 г шляхом внутрішньовенної інфузії.

Ідаруцизумаб демонструє багатофазну кінетику розподілу, а також обмежений екстраваскулярний розподіл. Після внутрішньовенної інфузії в дозі 5 г геометричний середній об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становив 8,9 л (геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 24,8%).

Описано декілька шляхів, які можуть вносити свій вклад в метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул, тобто низькомолекулярних пептидів і амінокислот, які згодом реабсорбуються та залучаються до загального синтезу білків.

Ідаруцизумаб швидко виводився з організму при загальному кліренсі 47,0 мл/хв (gCV 18,4 %), періоді напіввиведення у початковій фазі 47 хвилин (gCV 11,4 %) та періоді напіввиведення у термінальній фазі 10,3 години (gCV 18,9 %). Після внутрішньовенного введення 5 г ідаруцизумабу 32,1 % (gCV 60,0 %) дози було виявлено у сечі протягом 6-годинного періоду збору, а менше ніж 1 % – протягом наступних 18 годин. Інша частина дози виводиться шляхом катаболізму білків, головним чином нирками.

Повідомляли про випадки протеїнурії після лікування ідаруцизумабом. Транзиторна протеїнурія є фізіологічною реакцією на підвищення навантаження на нирки внаслідок споживання білка після болюсного/нетривалого введення 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно. Пік транзиторної протеїнурії зазвичай мав місце приблизно через 4 години після введення ідаруцизумабу. Стан пацієнта нормалізувався протягом 12–24 годин. В поодиноких випадках транзиторна протеїнурія тривала понад 24 години.

Під час досліджень фази I застосування препарату ПРАКСБАЙНД вивчалося у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 44 до 213 мл/хв. Пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 44 мл/хв не брали участь у дослідженнях фази I.

Залежно від ступеня порушення функції нирок загальний кліренс знижувався порівняно з таким у здорових добровольців, що призводило до збільшеної експозиції ідаруцизумабу.

За оцінкою результатів фармакокінетичного аналізу, отриманих у 68 пацієнтів з різним ступенем тяжкості ниркової недостатності (середній кліренс креатиніну (CrCl) 19,2–126 мл/хв), середня експозиція ідаруцизумабу (AUC_0–24h) збільшується на 26% у пацієнтів з незначним порушенням функції нирок (CrCl 60–90 мл/хв), на 78% у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (30–60 мл/хв) та на 199% у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (0–30 мл/хв). Оскільки дабігатран виводиться, головним чином, нирками, підвищення експозиції дабігатрану також спостерігається при порушенні функції нирок.

Враховуючи ці дані та обсяг інгібування антикоагулянтного ефекту дабігатрану у пацієнтів можна стверджувати, що порушення функції нирок не чинить жодного впливу на реверсивний ефект ідаруцизумабу, хоча висновок щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок зроблений на підставі даних, отриманих тільки у невеликої підгрупи пацієнтів.

Препарат ПРАКСБАЙНД не досліджувався у пацієнтів з порушенням функції печінки. Відомо, що фрагменти антитіл виводяться, головним чином, шляхом протеолітичного катаболізму в нирках. Впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ідаруцизумабу не очікується.

Стать, вік та раса не чинять  клінічно значущого впливу на фармакокінетику ідаруцизумабу.

 

Препарат ПРАКСБАЙНД є специфічним антидотом дабігатрану та призначений для дорослих пацієнтів, які отримують лікування препаратом ПРАДАКСА (дабігатрану етексилат), коли раптове скасування антикоагулянтного ефекту необхідне:

 

Відсутні.

 

Дослідження взаємодії препарату ПРАКСБАЙНД з іншими лікарськими засобами не проводились. Враховуючи фармакокінетичні властивості та високу специфічність зв’язування з дабігатраном, клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами є малоймовірними.

Результати доклінічних досліджень свідчили про відсутність взаємодії із:

•          вазопресорними засобами;

•          концентратами фактора згортання крові, а саме: концентратами протромбінового комплексу (КПК, наприклад 3-го та 4-го фактора), концентратами активованого протромбінового комплексу (КАПК) та рекомбінантним фактором згортання крові VIIa;

•          іншими антикоагулянтами (наприклад, інгібіторами тромбіну, окрім дабігатрану, інгібіторами фактора Xa, включаючи низькомолекулярний гепарин, антагоністами вітаміну K, гепарином).

Таким чином, ідаруцизумаб не інгібує дію інших антикоагулянтів.

 

Ідаруцизумаб специфічно зв’язується з дабігатраном та повністю інгібує його антикоагулянтний ефект. Він не інгібує дію інших антикоагулянтів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Препарат ПРАКСБАЙНД може одночасно застосовуватись зі звичайними підтримувальними заходами, які вважають медично необхідними.

Ризик застосування препарату ПРАКСБАЙНД пацієнтам з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактоїдними реакціями) до ідаруцизумабу або до будь-яких інших компонентів препарату потрібно ретельно зважити стосовно потенційної переваги такої невідкладної медичної допомоги. У разі виникнення анафілактичної реакції або іншої серйозної алергічної реакції застосування препарату ПРАКСБАЙНД слід негайно припинити та розпочати відповідну терапію.

Рекомендована доза препарату ПРАКСБАЙНД містить 4 г сорбіту як допоміжної речовини. У пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози парентеральне застосування сорбіту асоціювалось із виникненням гіпоглікемії, гіпофосфатемії, метаболічного ацидозу, із збільшенням рівня сечової кислоти, гострою печінковою недостатністю із порушенням екскреторної і синтетичної функції та зі смертю. Тому для пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози потрібно ретельно зважити ризик лікування препаратом ПРАКСБАЙНД стосовно потенційної переваги такої невідкладної медичної допомоги. Якщо ці пацієнти застосовують препарат ПРАКСБАЙНД, слід надавати інтенсивну медичну допомогу під час застосування препарату ПРАКСБАЙНД та протягом 24 годин після прийому.

Пацієнти, які застосовують дабігатран, мають основне захворювання, що провокує розвиток тромбоемболічних ускладнень. Зміна терапії дабігатраном збільшує ризик розвитку супутньої протромботичної дії у цих пацієнтів. Щоб зменшити ризик, слід відновити антикоагулянтну терапію, як тільки це буде необхідним з медичної точки зору (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Препарат ПРАКСБАЙНД спричиняє транзиторну протеїнурію як фізіологічну реакцію на підвищення навантаження на нирки внаслідок споживання білка після болюсного/нетривалого введення 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Транзиторна протеїнурія не свідчить про ниркову недостатність, що слід врахувати при проведенні аналізу сечі.

Препарат ПРАКСБАЙНД містить 2,2 ммоль (або 50 мг) натрію на одну дозу, що слід враховувати пацієнтам на низькосольовій дієті.

 

Немає жодних даних щодо застосування препарату ПРАКСБАЙНД вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної токсичності та ембріотоксичності не проводились, враховуючи характер та цільове клінічне застосування лікарського засобу. Препарат ПРАКСБАЙНД можливо застосовувати у період вагітності, якщо очікувана клінічна користь переважає потенційні ризики.

Невідомо, чи проникає ідаруцизумаб в грудне молоко.

Дані щодо впливу препарату ПРАКСБАЙНД на фертильність відсутні.

 

Препарат застосовують тільки в умовах стаціонару.

 

Препарат застосовується тільки в умовах стаціонару.

Рекомендована доза препарату ПРАКСБАЙНД становить 5 г (2×2,5 г/50 мл).

У підгрупі пацієнтів повторення плазмових концентрацій незв’язаного дабігатрану та одночасна пролонгація часу згортання крові спостерігалися протягом 24 годин після застосування ідаруцизумабу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Слід розглянути доцільність прийому другої дози 5 г препарату ПРАКСБАЙНД у таких випадках:

Відповідними параметрами коагуляції є активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), розведений тромбіновий час (рТЧ) або екариновий час згортання крові (ЕЧЗК) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Максимальна добова доза досліджена не була.

Лікування препаратом ПРАДАКСА (дабігатрану етексилат) можна повторно розпочинати через 24 години після застосування препарату ПРАКСБАЙНД клінічно стабільним пацієнтам та після досягнення належного гемостазу.

Після застосування препарату ПРАКСБАЙНД в будь-який момент може бути розпочата інша антитромботична терапія (наприклад, прийом низькомолекулярного гепарину) стабільним пацієнтам та після досягнення належного гемостазу.

Відсутність антитромботичної терапії підвищує ризик розвитку супутньої протромботичної дії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна. Порушення функції нирок не впливає на зворотний ефект ідаруцизумабу.

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнтам літнього віку (від 65 років) корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Для внутрішньовенного застосування.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2×2,5 г/50 мл) вводять внутрішньовенно у вигляді двох послідовних інфузій протягом 5–10 хвилин кожна або у вигляді болюсної ін’єкції.

Перед застосуванням розчин потрібно перевірити візуально на механічні включення та зміну забарвлення.

Потрібно використовувати окрему інфузійну систему для вливання препарату ПРАКСБАЙНД. Систему слід промити розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій до та після інфузії. Інші інфузії не слід вводити паралельно через один катетер для внутрішньовенного введення.

Препарат ПРАКСБАЙНД не містить консервантів і призначений тільки для одноразового використання (див. розділ «Термін придатності»).

 

Безпека та ефективність застосування препарату ПРАКСБАЙНД дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Даних немає.

 

Клінічного досвіду щодо передозування препарату ПРАКСБАЙНД немає.

Найвища разова доза препарату ПРАКСБАЙНД, що досліджувалась у здорових добровольців, становила 8 г. Жодних попереджувальних симптомів щодо передозування не було виявлено у цій групі.

 

Безпека препарату Праксбайнд оцінювалась під час дослідження фази ІІІ, яке проводиться в даний час за участю 224 здорових добровольців, а також 123 пацієнтів при загрозі неконтрольованих епізодів кровотечі або у разі виникнення необхідності невідкладної операції або екстрених маніпуляцій та у пацієнтів, які отримують препарат ПРАДАКСА (дабігатрану етексилат).

Не виявлено жодних побічних реакцій.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

2 роки.

Після відкриття флакона розчин зберігає хімічну та фізичну стабільність протягом 1 години при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод відкриття не виключає ризику мікробного зараження, препарат треба застосувати одразу. Якщо препарат не використано відразу, за тривалість та умови зберігання до використання несе відповідальність виключно користувач.

 

Зберігати при температурі 2–8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Перед використанням невідкритий флакон може зберігатися при кімнатній температурі (25 °C) протягом 48 годин за умови зберігання в оригінальній упаковці для захисту від дії світла або не більше 6 годин під впливом світла.

Умови зберігання лікарського засобу після відкриття див. у розділі «Термін придатності».

 

Препарат ПРАКСБАЙНД не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Не виявлено несумісність препарату ПРАКСБАЙНД із інфузійними системами з полівінілхлориду, поліетилену або поліуретану та зі шприцами з поліпропілену.

 

По 50 мл у флаконі, по 2 флакони у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко.КГ, Німеччина/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

 

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/ Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.