Личный кабинет
МАЙХЕП ALL таблетки 400 мг + 100 мг №28
Код товара: 579970
Производитель: Mylan Lab. (Индия)
5 600,00 грн
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
-
Настоятельно просим до поездки в аптеку уточнять наличие, цену и срок годности в интересующей Вас аптеке.
-
Внешний вид товара в аптеке может отличаться от товара на сайте.
-
Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
-
Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
-
Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
МайХеп ALL
МуНер ALL
Софосбувір + велпатасвір
Софосбувір / велпатасвір, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг/100 мг
Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: софосбувіру 400 мг велпатасвіру 100 мг
Допоміжні речовини з відомою дією: кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 261,0 мг лактози моногідрату.
Повний перелік допоміжних речовин наведено в розділі 6.1.
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Світло-зеленого або зеленого кольору таблетка у формі видозміненої двоопуклої капсули зі скошеними краями, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням М на одній стороні та SFV на іншій.
Комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках показаний для лікування дорослих пацієнтів із хронічною інфекцією, викликаною вірусом гепатиту С (ВГС) (див. розділи 4.2, 4.4 і 5.1).
Лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках повинен починати й контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів із ВГС-інфекцією.
Дозування
Рекомендована доза Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках - одна таблетка перорально один раз на добу незалежно від приймання їжі (див. розділ 5.2).
| Таблиця 1. Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів ВГС
|
| а. Включно з пацієнтами, коінфікованими вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтами з рецидивом ВГС після трансплантації печінки (див. розділ 4.4). |
У разі застосування комбінації з рибавірином ознайомтеся також із короткою характеристикою лікарського засобу для препарату, що містить рибавірин.
Якщо добова доза рибавірину ділиться на два прийоми і приймається з їжею, рекомендується наведена нижче схема дозування.
| Пацієнт | Доза рибавірину |
| Цироз до трансплантації, клас за Чайльдом-П’ю-Туркотом (ЧПТ) | 1000 мг на добу для пацієнтів із масою тіла < 75 кг і 1200 мг на добу для пацієнтів із масою тіла > 75 кг |
| Цироз до трансплантації, клас С (ЧПТ) Після трансплантації, клас В або С(ЧПТ) | Початкова доза 600 мг із поступовим збільшенням до максимальної дози 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів із масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів із масою тіла > 75 кг) за умови задовільної переносимості. Якщо початкова доза погано переноситься пацієнтом, її слід зменшити до клінічно показаної залежно від рівня гемоглобіну. |
| Таблиця 2. Рекомендації щодо дозування рибавірипу в разі одночасного застосування із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках для пацієнтів із декомпенсованим цирозом |
Якщо рибавірин застосовують в пацієнтів із компенсованим цирозом, інфікованих вірусом З генотипу (до або після трансплантації), рекомендована доза рибавірину становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів із масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів із масою тіла >75 кг).
Відомості щодо змінення дози рибавірину наведено в короткій характеристиці лікарського засобу для препарату, що містить рибавірин.
Пацієнти повинні знати, що в разі блювання протягом 3 годин після прийому слід прийняти додаткову таблетку Софосбувіру/велпатасвіру. Якщо блювання трапляється більш як через 3 години після прийому, приймати додаткову таблетку Софосбувіру/велпатасвіру не потрібно (див. розділ 5.1). Якщо пацієнт згадав про пропущений прийом таблетки Софосбувіру/велпатасвіру протягом 18 годин із моменту планового прийому, слід прийняти таблетку якомога швидше і потім прийняти наступну дозу в звичайний час. Якщо ж минуло більш як 18 годин, пацієнтові слід зачекати й прийняти наступну дозу Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках у звичайний час. Пацієнти мають знати, що приймати подвійну дозу Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках не можна.
Пацієнти, в яких попереднє лікування за схемою із NS5A у складі виявилося неефективним
Можна призначити Софосбувір/велпатасвір у таблетках + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ 4.4).
Пацієнти літнього віку
Корекція дозування для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. розділ 5.2).
Порушення функції нирок
Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна. Безпечність та ефективність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках не оцінювалися в пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які потребують гемодіалізу (див. розділ 5.2).
Порушення функції печінки
Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках для пацієнтів із легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки (класи А, в або С (ЧПТ)) не потрібна (див. розділ 5.2). Безпечність та ефективність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках оцінювалися в пацієнтів із цирозом класу В (ЧПТ), але не оцінювалися в пацієнтів із цирозом класу С (ЧПТ) (див. розділи 4.4, 4.8 і 5.1).
Безпечність та ефективність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках для дітей та підлітків віком до 18 років на сьогоднішній день не встановлено. Дані відсутні.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Пацієнтів інструктують ковтати таблетку цілою незалежно від приймання їжі (див. розділ 5.2). З огляду на гіркий смак, рекомендується не жувати й не кришити таблетки.
1.1 Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі 6.1. Застосування з потужними індукторами P-gp та CYP
Лікарські засоби, що є потужними індукторами Р-глікопротеїну (P-gp) або цитохрому Р450 (CYP) (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн). Одоночасне застосування призводить до значного зниження концентрацій софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові й можу зумовити зменшення ефективності Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках (див. розділ 4.5).
1.2 Особливі застереження та запобіжні заходи для застосування
Софосбувір/велпатасвір у таблетках не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, до складу яких входить софосбувір.
Тяжка брадикардія та блокада серця
На фоні застосування софосбувіру в комбінації з іншими антивірусними засобами прямої дії разом із одночасним застосуванням аміодарону з іншими лікарськими засобами, що знижують ЧСС, або без, спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та блокади серця. Механізм цього явища не з'ясовано.
Одночасне застосування аміодарону було обмежено через клінічну розробку софосбувіру з додаванням антивірусних засобів прямої дії. Випадки є потенційно небезпечними для життя, тому аміодарон слід призначати пацієнтам, які приймають Софосбувір/велпатасвір у таблетках, лише якщо пацієнти не переносять інші антиаритмічні засоби або мають протипоказання до їх застосування.
Якщо необхідне одночасне застосування аміодарону, рекомендується забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнта після початку приймання Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках. Якщо встановлено, що в пацієнта високий ризик розвитку брадиаритмії, необхідно безперервно контролювати його стан протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.
Враховуючи тривалий період напіввиведення аміодарону, належного моніторингу також потребують пацієнти, яким було відмінено аміодарон протягом останніх кількох місяців і розпочато лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках.
Усі пацієнти, які приймають Софосбувір/велпатасвір у таблетках у комбінації з аміодароном та іншими лікарськими засобами, шо знижують ЧСС, або без, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серця і негайно звернутися по медичну допомогу в разі їх появи.
Пацієнти, в яких попереднє лікування за схемою із інгібітором NS5A у складі виявилося неефективним
Клінічні дані, що підтверджували б ефективність Софосбувіру/велпатасвіру для лікування пацієнтів, у яких попереднє лікування за схемою із інгібітором NS5A в складі виявилося неефективним, відсутні. Однак, враховуючи варіанти, асоційовані з резистентністю NS5A (ВАР), які зазвичай спостерігаються в пацієнтів, у яких лікування інгібіторами NS5A неефективне, фармакологічні властивості велпатасвіру in vitro та результати лікування Софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів- учасників досліджень ASTRAL із наявністю ВАР NS5A на вихідному рівні, які раніше не приймали інгібітори NS5A, лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках + RBV протягом 24 тижнів може бути призначене пацієнтам, у яких лікування за схемою з інгібітором NS5А У складі виявилося
неефективним, та в яких встановлено високий ризик клінічного прогресування захворювання, якщо інших варіантів лікування немає.
Порушення функції нирок
Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна. Безпечність та ефективність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках не оцінювалися в пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ < ЗО мл/хв/1,73 м2) або ТСНН , які потребують гемодіалізу. Якщо Софосбувір/велпатасвір у таблетках застосовують у комбінації з рибавірином, ознайомтеся також із короткою характеристикою лікарського засобу для рибавірину, де наведено вказівки щодо лікування рибавірином пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ 5.2).
Застосування з помірними індукторалш P-gp та CYP
Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp або CYP (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренц), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, тим сами зменшуючи терапевтичний ефект Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках. Одночасне застосування таких лікарських засобів із комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках не рекомендується (див. розділ 4.5).
Застосування з деякими антиретровірусними схемами для лікування ВІЛ
Доведено, що Софосбувір/велпатасвір у таблетках підвищує експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом із схемами лікування ВІЛ, до складу яких входить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний посилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату в умовах одночасного застосування із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та фармакокінетичним посилювачем не встановлено. Слід враховувати потенційні ризики та переваги, асоційовані з одночасним застосуванням Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із комбінованими препаратами з фіксованим дозуванням з
елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом у складі або тенофовіру дизпроксилу фумаратом у поєднанні з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), зокрема в пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнти, які приймають
Софосбувір/велпатасвір у таблетках одночасно з елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дезопроксилу фумаратом та посиленим інгібітором протеази ВІЛ, потребують ретельного моніторингу на предмет пов'язаних із тенофовіром небажаних реакцій. Рекомендації щодо моніторингу функції нирок наведено в коротких характеристиках лікарського засобу для тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.
Поєднана інфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)
Під час та після лікування антивірусними засобами прямої дії траплялися випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), іноді з летальними наслідками. Перш ніж почати лікування, всім пацієнтам слід провести обстеження для виявлення ВГВ. У пацієнтів з поєднанням інфекцій ВГС/ВГВ підвищений ризик реактивації ВГВ, тому вони потребують спостереження та лікування згідно з чинними клінічними рекомендаціями.
Цироз, клас С (ЧПТ)
Безпечність та ефективність комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках не оцінювалися в пацієнтів з цирозом класу С (ЧПТ) (див. розділи 4.8 та 5.1).
Пацієнти після пересадки печінки
Безпечність та ефективність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках для лікування ВГС-інфекції в пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, не оцінювалися. Лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках у рекомендованих дозах (див. розділ 4.2) слід
призначати, ретельно зваживши потенційну користь та ризики для того чи іншого пацієнта.
Допоміжні речовини
Препарат Софосбувір/велпатасвір, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить лактози моногідрат. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність саамів або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.
1.1 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Оскільки до складу Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках входять софосбувір та велпатасвір, будь- яка взаємодія, виявлена для цих діючих речовин окремо, може спостерігатися в разі застосування комбінованого препарату.
Здатність Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках впливати па інші лікарські засоби
Велпатасвір - інгібітор транспортера лікарських засобів P-gp, білка резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептида органічних аніонів (ОАТР) 1В1 та ОАТР1ВЗ. Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із лікарськими засобами, що є субстратами цих транспортерів, може призвести до зростання експозиції цих лікарських засобів.
Див. Таблицю 3, де наведено приклади взаємодії з чутливими субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) та ОАТР (правастатин).
Здатність інших лікарських засобів впливати на Софосбувір/велпатасвір у таблетках
Софосбувір та велпатасвір - субстрати транспортерів лікарських засобів P-gp та BCRP. Крім того, велпатасвір є субстратом транспортера лікарських засобів ОАТР 1 В. In vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, що є потужними індукторами P-gp або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту Софосбувіру/велпатасвіру. Застосування таких лікарських засобів із комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протипоказане (див. розділ 4.3). Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp або CYP (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренц), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, тим сами ослаблюючи терапевтичний ефект Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках. Одночасне застосування таких лікарських засобів із Софосбувіром/велпатасвіром не рекомендується (див. розділ 4.4). Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують P-gp або BCRP, може призводити до зростання концентрацій софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові. Лікарські засоби, що пригнічують ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть спричиняти зростання концентрації велпатасвіру в плазмі крові. Значущих із клінічного погляду взаємодій лікарських засобів із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках за участю P-gp, BCRP, ОАТР або CYP450 не очікується; Софосбувір/велпатасвір у таблетках можна призначати одночасно з інгібіторами P-gp, BCRP, ОАТР та CYP.
Пацієнти, які приймають антагоністи вітаміна К
Оскільки під час лікування софосбувіром та велпатасвіром функція печінки може змінюватися, рекомендується забезпечити ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Взаємодія міме Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та іншими лікарськими засобами
У Таблиці 3 наведено список встановлених або потенційно значущих із клінічного погляду взаємодій із лікарськими засобами (де 90% довірчі інтервали [ДІ] відношення геометричних середніх значень, обчислених за методом найменших квадратів [GLSM], перебували в межах виходили за верхню “Т” або нижню межі визначених наперед діапазонів взаємодії). Взаємодії з лікарськими засобами описано на основі досліджень, що проводилися з використанням комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір або софосбувіру та велпатасвіру як окремих засобів, або являють собою прогнозовані взаємодії з лікарськими засобами, що можуть спостерігатися у випадках одночасного застосування цих засобів із софосбувіром та велпатасвіром. Таблиця не є вичерпною.
Таблиця 3. Взаємодія між Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та іншими лікарськими засобами
| Лікарські засоби за терапевтичними сферями/можливнй механізм взаємодії | Бплнв на концентрації лікарських засобів. Відношення середніх значень (90% довірчий іктервалГ1, _____ ^_______________________________________ | Рекомендація щодо одночасного застосування із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках | |||
| | Активний | Спіях | AU | Стіп | | |||
| ЗАСОБИ ДЛЯ ЗНИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТІ | |||||
| | | | | | Розчинність вслпатасвіру зменшується із зростанням рн- Очікується, що лікарські засоби, які підвищують pH шлункового соку, знижуватимуть концентрацію велпатасвіру |
| Антаииди | |||||
| Наприклад, алюмінію або магнію гідроксид, кальцію карбонат (підвищують pH шлункового соку) | Взаємодія не вивчалася. Очікується «-» Софосбувір і Вслпатасвір | Рекомендується, щоб інтервал між прийомом антациду та Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках становив 4 години. | |||
| Антагоністи Н2-реиепторів | |||||
| Фамотидии (40 мг, одноразовий прийом)/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мг, одноразовий прийом)с Фамотидии, що приймався одночасно із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках*1 Циметидин* Нізатиднн4 Ранітидии* (Підвищення pH шлункового соку) | Софосбувір Велпатасвір | і 0,80 (0,70, 0,91) | 10,81 (0,71, 0.91) | | Антагоністи Н2-рецепторів можна застосовувати одночасно із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках або розділяючи їх прийом у часі в дозах, що не перевищують порівнянні з дозою фамотидину 40 мг двічі на добу. |
| Фамотидии (40 мг, одноразовий ирийомуСофосбувір/велпатасвір (400/100 мг, одноразовий прийом)4 Фамотидии, що приймався за 12 годин до прийому Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках*1 (Підвищення pH шлункового соку) | Софосбувір Велпатасвір | 1 0,77 (0,68. 0,87) | 10,80 (0,73, 0,88) | | |
| Інгібітори протонного насосу | |||||
| Омспразол (20 мг один раз на добу)/Софосбувір/веллатасвір (400 мг/100 мг. одноразовий прийом натще)4 Омспразол, що приймався одночасно із софосбувіром та велпатасвіром у таблетках*1 Лансопразол4 Рабепразол4 Пантопразол4 Езомепразол4 (Підвищення pH шлункового соку) | Софосбувір Велпатасвір | і 0,66 (0,55, 0,78) і 0,63 (0,50, 0,78) | 10.71 (0.60, 0,83) 10,64 (0,52, 0,79) | | Одночасне застосування з інгібіторами протонного насосу не рекомендується. Якщо вважається, що таке одночасне застосування необхідне, то Софосбувір/веллатасвір у таблетках слід приймати під час прийому їжі за 4 години до прийому інгібіторе протонного насосу в максимальних дозах, порівнянних із дозою омепразолу 20 мг. |
| Омспразол (20 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг, одноразовий прийом після приймання їжі)4 Омепразол, що приймається через 4 години після прийому Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках*1 (Підвищення pH шлункового соку) | Софосбувір Вслпатасвір | і 0,79 (0,68, 0,92) і 0,67 (0,58, 0.78) | 10,74 (0,63, 0.86) | | |
| АНТИАРИШІЧНІ ЗА СОБИ | |||||
| Аміодарон | Взаємодія не вивчалася. Вплив на концентрації аміодарону, вслпатасвіру та софосбувіру не відомий. | Слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів. Якщо цей лікарський засіб призначається одночасно із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках, рекомендується забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнта (див. розділи 4.4 та 4.8) | |||
| Ди токсин | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром. Очікується: *-* Софосбувір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із дигоксином може призвести до зростання концентрації дигоксину У разі одночасного призначення із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках рекомендується проявляти обережність і забезпечити моніторинг терапевтичної концентрації дигоксину. | |||
| Дигоксин (0,25 мг, одноразовий прийомувслпатасвір (100 мг, одноразовий прийом) (Пригнічення P-gp) | Вплив па експозицію велпатасвіру не вивчався. Очікується: «-* Велпатасвір | | |||
| Спостерігається: Дигоксин | ті.» (1,7, ___ | Г 1,3 (1,1,1.6) | | ||
| АНТИКОАГУЛЯНТИ | |||||
| Дабігатрану стексилат (Пригнічення P-gp) | Взгємодія не вивчалася Очікується' 1 Дабігатран -* Софосбувір «-* Велпатасвір | У разі одночасного застосування дабігатрану етексилату із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках рекомендується клінічний моніторинг із особливою увагою до ознак кровотеч та анемії. Проба на коагуляцію допомагає виявити пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч, зумовленим підвищенням експозиції дабігатрану. | |||
| Антагоністи вітаміну К | Взаємодія не вивчалася. | У разі застосування з будь-якими антагоністами вітаміну К рекомендується ретельний моніторинг МНВ. Це пов'язано зі змінами функції печінки під час лікування софосбувіром та велпатасвіром. | |||
| ПРОТИСУЛОМНІ ЗА СОБИ | |||||
| Карбамазепін Фенітоїи Фенобарбітал (Індукція P-gp та CYPs) | Взаємодія не вивчалася. Очікується: і Софосбувір | Велпатасвір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном, потужними індукторами P-gp та ОТ, протипоказане (див. розділ 4.3). | |||
| Окскарбазепін (Індукція P-gp та CYPs) | Взаємодія не вивчалася. Очікується: і Софосбувір 1 Вслпатасвір | Очікується, що одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетхах із окскарбазепіном зумовлюватиме зниження концентрацій софосбувіру та велпатасвіру, що призведе до зменшення терапевтичного ефекту Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках. Одночасне застосування не рекомендується (див. розділ 4.4). | |||
| ПРОТИГРИБКОВІ ЗА СОБИ | |||||
| Кетоконазол | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром Очікується- | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або кетоконазолу не потрібна. | |||
| | ♦-* Софосбувір | | |||
| Кетоконазол (200 мг двічі на добу)/велпатасвір (100 мг, одноразовий прийом)с1 (Пригнічення P-gp та CYPs) Ітраконазол Ворихоназол Посахоназол Ізавуконазол | Вплив на експозицію кетоконазолу не вивчався Очікується: *-* Кетоконазол | ||||
| | Спостерігається: Белпатасвір | т 1.3 (1.0. | Т 1,7 (1,4, 2,2) | Т 1.3 (1.0, _L6)_______ | |
| ПРОТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗА СОБИ | |||||
| Рифампіцнн (600 мг один раз на добу)/софосбувір (400 мі-, одноразовий прийом)11 (Індухція P-gp та CYPs) | Рифампіцин (600 мг один раз на добу)/софосбувір (400 мг, одноразовий прийом)*1 (Індукція P-gp та CYPs) | Рифампіцин (600 мг один раз на добу)/софосбувір (400 мг, одноразовий прийом)*1 (Індукція P-gp та CYPs) | |||
| Спостерігається: Софосбувір | і 0,23 (0,19, 0.29) | і 0,28 (0,24, 032)_____ | | ||
| Рифампіцин (600 мг один раз на добуУвелпатасвір (100 мі-, одноразовий прииом)сі (Індукція P-gp та CYPs) | Вплив на експозицію рифампіцину не вивчався Очікується: *-* Рифампіцин | ||||
| Спостерігається: Белпатасвір | і 0.29 (0,23, 0,37) | 10,18 (0,15, 022)_____ | | ||
| Рифабугин Рифапеїгтин (Індукція P-gp та CYPs) | Взаємодія не вивчалася. Очікується і Софосбувір і Белпатасвір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із рифабутином, потужним індуктором Р- gp та CYP, протипоказане (див. розділ 4 3). Очікується, що одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із рифалентином зумовлюватиме зниження концентрацій софосбувіру та вслпатасвіру, що призведе до зменшення терапевтичного ефекту Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках Одночасне застосування не рекомендуегься (див. розділ 4.4). | |||
| ПРОТИВ! руди ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ. ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ | |||||
| Тенофовіру дизопроксилу фумарат | Доведено, що Софосбувір/велпатасвір у таблетках підвищує експозицію тенофовіру (пригнічення P-gp). Зростання експозиції (AUC і Сшах) тенофовіру в разі одночасного застосування Софосбувіру/велпатасвіру в Тсблетках і тенофовіру дизопроксилу фумарату/емтрицитабіну в складі різних схем лікування ВІЛ становило близько 40-80%. Пацієнти, які одночасно приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат і Софосбувір/велпатасвір у таблетках, потребують спостереження для виявлення небажаних реакцій, пов'язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Рекомендації щодо моніторингу функції нирок наведено в коротких характеристиках лікарських засобів для препаратів, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділ 4.4). | ||||
| Ефавірснц/емтрицигабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600/200/300 мг один раз на добуУСофосбувір/валпатасвір (400 мг/100 мг один раз на добу)^ | Ефавіренц | ♦-* | 4-4 | 4—4 | Очікується, що одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із сфаиіренцом/емтрицнгабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом призводигимс до зниження концентрації велпатасвіру. Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках та схем лікування з ефавіренцом у складі не рекомендується (див, розділ 4.4). |
| Софосбувір | Т 1,2 (М, 1,7) | | | ||
| Белпатасвір | і 0,53 (0,43, 0,64) | і 0.47 (0,39, 0,57) | 10,43 (0,36. 032) | ||
| Емтрицитабін/рилпівірин/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/25/300 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг один раз на добу)сі1 | Рилпівірин | | +-* | 4-4 | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна |
| Софосбувір | -» | -* | | ||
| Велпатасвір | | | — | ||
| ПРОТИВІРУаП ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІД | |||||
| Атазанавір, посилений ритонавіром (300/100 мг один раз на добу) + емтрицілабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)'-'1 | Атазанавір | | ~ | Т 1.4 (1,2, 1.6) | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках, атазанавіру (посиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/тснофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. |
| Ритонавір | ~ | | ти (14. 1.4) | ||
| Софосбувір | «-* | 4-4 | | ||
| Велпатасвір | Т 1,6 (1А 1.7) | t 2,4 (2.2,2.6) | т 4,0 (3,6, 4.5) | ||
| Дару на вір, посилений ритонавіром (800/100 мг один раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400/100 мгодик раз на добу)с,<1 | Дарунавір | -> | *-* | | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках, дарунавіру (посиленого ритонавіром) або емтришпабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна |
| Ритонавір | 4-4 | 4-4 | 4-4 | ||
| Ссфосбувір | 10.62 (034, 0.71) | і 0.72 (0,66. 0,80) | | ||
| Велпатасвір | і 0,76 (0,65, 0.89) | | 4-4 | ||
| Лопінавір, посилений ритонавіром (4x200/50 мг один раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)^ | Лспінавір | *-* | 4-4 | 4-4 | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках, лопінавіру (посиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна |
| Ритонавір | *-* | 4-4 | 4-4 | ||
| Софосбувір | і 0,59 (0.49, 0,71) | і 0.7 (0,6,0,8) | | ||
| Велпатасвір | і 0,70 (0,59, 0,83) | | t 1.6 (1,4, 1^)______ | ||
| ПРОТИВІРУОН ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАІШЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ | |||||
| Ралтегравір (400 мг двічі на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг один раз на добуУСофосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)'-'1 | Ралтегравір | | 4-4 | 10.79 <0,42, 1,5) | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках, ралгегравіру або емтрицитабіну/рилпівірину/тснофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна 'ч |
| Софосбувір | | 4-* | | ||
| Велпатасвір | «-» | 4-4 | 4-4 | ||
| Елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру алафенаміду фумарат (150/150/200/10 мг один раз на добу/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)0-* | Елзітегравір | 4-» | 4-4 | 4-4 | |
| Кобіцистат | | | Т 2,0 (1,7, 2,5) | ||
| Тенофовіру алзфенамід | | | | ||
| Софосбувір | | Т 1.4 (1.2.1.5) | | ||
| Велпатасвір | Т 1.3 (1,2. | Т 1.5 (М, 1,7) | Т 1.6 (1,4, | ||
| | | 1.5) | | 1,8) | |
| Елвітсгравір/кобіцистат/смтрнцитабік/тснофовіру дизопроксилу фумарат (150/150/200/200 мг одіж раз на добу/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)с,<3 | Елвітегравір | | 4-4 | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або слвггегравіру/кобіцистату/емтрицигабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. |
| Кобіцистат | | t ІД (1.2,1,3) | 1 1.7 (1,5, 1,9) | ||
| Софосбувір | 4-4 | 4-4 | | ||
| Велпатасвір | | | t 1.4 (1,2,1,5) | ||
| Долугсгравір (50 мг один раз на добу)/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мгодин раз на добу) | Долугсгравір | 4-4 | -♦ | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або долутегравіру не потрібна |
| Софосбувір | 4-» | 4-4 | | ||
| Велпатасвір | — | 4-4 | 4-4 | ||
| РОСЛИННІ ДОБАВКИ | |||||
| Звіробій (Індукція P-gp та CYPs) | Взаємодія не вивчалася Очікується: [ Софосбувір і Велпатасвір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із звіробоєм, потужним індуктором P-gp та CYP, протипоказане (див. розділ 4.3). | |||
| ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА | |||||
| Розувастатин | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром Очікується: *-* Софосбувір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із розувастатином призводить до зростання концентрації розувастатину, що асоціюється з підвищенням ризику міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Розувастатин можна застосовувати із софосбувіром та велпатасвіром у таблетках у дозах, що не перевищують 10 мг. | |||
| Розувастатин (10 мг, одноразовий прийом)/велпатасвір (100 мг один раз на добу)0 (Пригнічення ОАТР1В і BCRP) | Спостерігається: Рсзувастатин | t 2,6 (2,3. jm________ | | | |
| Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчався Очікується: ♦-♦Велпатасвір | |||||
| Правастапш | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром Очікується: *-* Софосбувір | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або правастатину не потрібна. | |||
| Правастатин (40 мг, одноразовий прнйом)/вслпатасвір (100 мг один раз на добу)*1 (Пригнічення ОАТР1В) | Спостерігається: Правастатин | Т 1.3 (U. і^)_____ | t 1.4 (1.2,1,5) | | |
| Вплив на експозишю велпатасвіру не вивчався Очікується: *-* Велпатасвір | | ||||
| Інші статний | Очікується: f Статніш | Не можна виключити взаємодії з іншими інгібіторами редуктази ГМГ-КоА. У разі одночасного застосування із софосбувіром та велпатасвіром у таблетках слід забезпечити ретельний моніторинг і за потреби зменшити дози статинів | |||
| НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон (Підтримувальна терапія метадоном (30-130 мг на добу])/софосбувір (400 мг один раз на добу)13 | R-иетадон | 4-4 | 4-4 | 4-4 | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або металону не потрібна. |
| S-метадон | | 4-* | 4-4 | ||
| Софосбувір | | t 1,3 (1,0,1,7) | | ||
| Метадон | Вивчалася лише взаємодія із софосбувіром. Очікується: Велпатасвір | ||||
| ІМУНОСУПРЕСАНТИ | |||||
| Циклоспорин (600 мг, одноразовий ирийом)/софосбувір (400 мг. одноразовий прийом/ | Циклоспорин | — | -* | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або циклоспорину не потрібна |
| Софосбувір | Т 2,5 (1.9. 3,5) | t 4.5 <3,3,6,3) | | ||
| Циклоспорин (600 мг, одноразовий прийом//велпатасвір (100 мг, одноразовий прийом/ | Цюслоспорин | | і 0.88 (0,78, 1,0) | | |
| Велпатасвір | t 1.6 (1,2, 2.0) | Т 2,0 (ІД 2,7) | | ||
| Такролімус (5 мг, одноразовий прийом//софосбувір (400 мг, одноразовий прийом/ | Такролімус | 10,73 (0,59, 0,90) | t М (0,84, 1,4) | | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або такролімусу не потрібна |
| | Софосбувір | і 0,97 (0,65, М)_____ | ти (0,81, _L6)_______ | | |
| Такролімус | Вплив на експозишю велпатасвіру не вивчався . Очікується: *-* Велпатасвір | | |||
| ОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ | |||||
| Норгестимат/етннілссградіол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/етнніл естраді о л 0,025 мг)/софосбувір (400 мг один раз па добу/ | Норелгестромін | | -4 | 4-4 | Корекція дозування оральних контрацептивів не потрібна. |
| Норгестрсл | | t 1.2 (0,98, ІД | t 1.2 (1Д 1,5) | ||
| Етиніп естоадіол | ** | | | ||
| Норгестимат/стинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/етикілестрадіол 0,025 мг)/вслпатасвір (100 мгодин раз на добу/ | Норелгестромін | *-* | 4-4 | 4-4 | |
| Норгссгрел | *-* | 4-4 | 4-4 | ||
| Еткніл естрадіол | тм (ІД, 1.7) | | і 0,83 (0,65. 1,!) | ||
| | | 1.5) | | 1,8) | |
| Елвітсгравір/кобіцистат/смтрнцитабік/тснофовіру дизопроксилу фумарат (150/150/200/200 мг одіж раз на добу/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)с,<3 | Елвітегравір | | 4-4 | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або слвггегравіру/кобіцистату/емтрицигабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. |
| Кобіцистат | | t ІД (1.2,1,3) | 1 1.7 (1,5, 1,9) | ||
| Софосбувір | 4-4 | 4-4 | | ||
| Велпатасвір | | | t 1.4 (1,2,1,5) | ||
| Долугсгравір (50 мг один раз на добу)/Софосбувір/велпатасвір (400/100 мгодин раз на добу) | Долугсгравір | 4-4 | -♦ | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або долутегравіру не потрібна |
| Софосбувір | 4-» | 4-4 | | ||
| Велпатасвір | — | 4-4 | 4-4 | ||
| РОСЛИННІ ДОБАВКИ | |||||
| Звіробій (Індукція P-gp та CYPs) | Взаємодія не вивчалася Очікується: [ Софосбувір і Велпатасвір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із звіробоєм, потужним індуктором P-gp та CYP, протипоказане (див. розділ 4.3). | |||
| ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА | |||||
| Розувастатин | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром Очікується: *-* Софосбувір | Одночасне застосування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках із розувастатином призводить до зростання концентрації розувастатину, що асоціюється з підвищенням ризику міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Розувастатин можна застосовувати із софосбувіром та велпатасвіром у таблетках у дозах, що не перевищують 10 мг. | |||
| Розувастатин (10 мг, одноразовий прийом)/велпатасвір (100 мг один раз на добу)0 (Пригнічення ОАТР1В і BCRP) | Спостерігається: Рсзувастатин | t 2,6 (2,3. jm________ | | | |
| Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчався Очікується: ♦-♦Велпатасвір | |||||
| Правастапш | Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром Очікується: *-* Софосбувір | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або правастатину не потрібна. | |||
| Правастатин (40 мг, одноразовий прнйом)/вслпатасвір (100 мг один раз на добу)*1 (Пригнічення ОАТР1В) | Спостерігається: Правастатин | Т 1.3 (U. і^)_____ | t 1.4 (1.2,1,5) | | |
| Вплив на експозишю велпатасвіру не вивчався Очікується: *-* Велпатасвір | | ||||
| Інші статний | Очікується: f Статніш | Не можна виключити взаємодії з іншими інгібіторами редуктази ГМГ-КоА. У разі одночасного застосування із софосбувіром та велпатасвіром у таблетках слід забезпечити ретельний моніторинг і за потреби зменшити дози статинів | |||
| НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон (Підтримувальна терапія метадоном (30-130 мг на добу])/софосбувір (400 мг один раз на добу)13 | R-иетадон | 4-4 | 4-4 | 4-4 | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або металону не потрібна. |
| S-метадон | | 4-* | 4-4 | ||
| Софосбувір | | t 1,3 (1,0,1,7) | | ||
| Метадон | Вивчалася лише взаємодія із софосбувіром. Очікується: Велпатасвір | ||||
| ІМУНОСУПРЕСАНТИ | |||||
| Циклоспорин (600 мг, одноразовий ирийом)/софосбувір (400 мг. одноразовий прийом/ | Циклоспорин | — | -* | | Корекція дозування Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках або циклоспорину не потрібна |
| Софосбувір | Т 2,5 (1.9. 3,5) | t 4.5 <3,3,6,3) | | ||
| Циклоспорин (600 мг, одноразовий прийом//велпатасвір (100 мг, одноразовий прийом/ | Цюслоспорин | | і 0.88 (0,78, 1,0) | | |
| Велпатасвір | t 1.6 (1,2, 2.0) | Т 2,0 (ІД 2,7) | | ||
| Такролімус (5 мг, одноразовий прийом//софосбувір (400 мг, одноразовий прийом/ | Такролімус | 10,73 (0,59, 0,90) | t М (0,84, 1,4) | | Корекція дозування Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках або такролімусу не потрібна |
| | Софосбувір | і 0,97 (0,65, М)_____ | ти (0,81, _L6)_______ | | |
| Такролімус | Вплив на експозишю велпатасвіру не вивчався . Очікується: *-* Велпатасвір | | |||
| ОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ | |||||
| Норгестимат/етннілссградіол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/етнніл естраді о л 0,025 мг)/софосбувір (400 мг один раз па добу/ | Норелгестромін | | -4 | 4-4 | Корекція дозування оральних контрацептивів не потрібна. |
| Норгестрсл | | t 1.2 (0,98, ІД | t 1.2 (1Д 1,5) | ||
| Етиніп естоадіол | ** | | | ||
| Норгестимат/стинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/етикілестрадіол 0,025 мг)/вслпатасвір (100 мгодин раз на добу/ | Норелгестромін | *-* | 4-4 | 4-4 | |
| Норгссгрел | *-* | 4-4 | 4-4 | ||
| Еткніл естрадіол | тм (ІД, 1.7) | | і 0,83 (0,65. 1,!) | ||
Відсутність ефекту =1,00.< >Усі дослідження взаємодії проводилися за участю здорових добровольців.Прийом у вигляді Софосбувіру/вслпатасвіру в таблетках.Діапазон відсутності фармакокінетичної взаємодії 70-143%.Ці лікарські засоби належать до класу, для якого можливо прогнозувати подібну взаємодію.Діапазон біоеквівалеіггності/еквівалентності 80-125%.Діапазон відсутності фармакокінетичної взаємодії 50-200%.і/ /
Дані щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або комбінованого препарату
Софосбувір/велпатасвір у таблетках у вагітних жінок відсутні або наявні в обмеженій кількості (менш як 300 результатів вагітності).
Софосбувір
У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено прямих чи непрямих несприятливих ефектів (див. розділ 5.3).
Оцінити в повній мірі граничні значення експозиції софосбувіру, що досягалася у щурів, відносно експозиції у людей, які приймають препарат у рекомендованій клінічній дозі, не вдалося (див. розділ 5.3).
Велпатасвір
У дослідженнях на тваринах було показано можливий зв'язок із репродуктивною токсичністю (див. розділ 5.3).
Як запобіжний засіб, рекомендується не призначати комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках під час вагітності.
одування груддю
Невідомо, чи екскретуються софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір у грудне молоко людини.
Наявні фармакокінетичні дані, отримані в дослідженнях на тваринах, свідчать, що велпатасвір та метаболіти софосбувіру потрапляють у молоко.
Ризик для новонароджених/грудних малюків не можна виключити. Тому комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках не слід застосовувати під час годування груддю.
Репродуктивна функція
Дані щодо впливу комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках на репродуктивну функцію людини відсутні. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу софосбувіру або велпатасвіру на фертильність.
У разі одночасного застосування рибавірину та комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках ознайомтеся з короткою характеристикою лікарського засобу для рибавірину, де наведено докладні рекомендації щодо вагітності, контрацепції та годування груддю.
1.1 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
1.2 Небажані ефекти
Стислий огляд профілю безпечності
В основу оцінки безпечності комбінованого препарату Софосбувір/велпатесвір у таблетках лягли об'єднані дані клінічних досліджень 3 фази за участю пацієнтів із інфекцією, спричиненою ВГС 1, 2,
З, 4, 5 або 6 генотипу (з компенсованим цирозом або без), в тому числі 1035 пацієнтів, які приймали Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів.
Частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування досліджуваними препаратами через небажані явища, становила 0,2 %, а частка пацієнтів, у яких розвинулися якісь серйозні небажані явища, дорівнювала 3,2 % для пацієнтів, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнях найчастішими (частота > 10%) небажаними явищами, що розвинулися на фоні лікування у пацієнтів, які протягом 12 тижнів отримували лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках, були головний біль, підвищена втомлюваність та нудота. Ці та інші небажані явища спостерігалися з подібною частотою в пацієнтів, які приймали плацебо, порівняно з пацієнтами, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом
Профіль безпечності комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках оцінювали в одному відкритому дослідженні за участю пацієнтів із цирозом класу В (ЧПТ), які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (п = 90), Софосбувір/велпатасвір у таблетках + рибавірин протягом 12 тижнів (п = 87) або Софосбувір/велпатасвір протягом 24 тижнів (п = 90). Небажані явища, що спостерігалися, відповідають очікуваним клінічним наслідкам декомпенсації функції печінки або відомому профілю токсичності рибавірину в пацієнтів, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках у комбінації з рибавірином.
Із 87 пацієнтів, які отримували лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів, зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл та 8,5 г/дл на фоні лікування спостерігалося в 23 % і 7 % пацієнтів відповідно. Рибавірин було відмінено через небажані явища в 15% пацієнтів, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірин протягом 12 тижнів.
Опис окремих небажаних реакцій
Серцеві аритмії
На фоні застосування софосбувіру в комбінації з іншими антивірусними засобами прямої дії разом із одночасним застосуванням аміодарону та/або інших лікарських засобів, що знижують ЧСС, спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та блокади серця (див. розділи 4.4 і 4.5).
Повідомлення про підозрювані небажані реакції
Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Ця процедура дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення між користю та ризиками лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлення.
1.1 Передозування
Найвищими задокументованими дозами софосбувіру та велпатасвіру були дози 1200 мг та 500 мг у вигляді одноразового прийому відповідно. У дослідженнях за участю здорових добровольців при цих рівнях дозування не спостерігалося несприятливих ефектів, а частота та тяжкість небажаних явищ були приблизно такими ж, як і в групі плацебо. Ефекти вищих доз/експозицій не відомі.
Специфічного антидоту на випадок передозування комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках немає. Якщо трапилося передозування, необхідно забезпечити спостереження за пацієнтом для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках передбачає загальні підтримувальні заходи, в тому числі моніторинг основних життєвих показників, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз ефективно виводить основний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом екстракції 53 %. Малоймовірно, що гемодіаліз забезпечуватиме суттєве виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір значною мірою зв'язується з білками плазми крові.
2. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: противірусний засіб прямої дії, код ATX: J05AX69 Намібійська фармакологічна класифікація: 20.2.8 - противірусні засоби
Механізм дії
Софосбувір - пангенотипний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (ВГС), що є критично важливою для реплікації вірусу. Софосбувір являє собою нуклеотидний пропрепарат, що зазнає внутрішньоклітинного метаболізму з утворенням фармакологічно активного аналога уридинтрифосфату (GS-461203), який може вбудовуватися в РНК ВГС під впливом полімерази NS5B і діяти як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболів софосбувіру) не пригнічує полімерази ДНК та РНК людини, а також не є інгібітором полімерази мітохондріальної РНК.
Велпатасвір - інгібітор ВГС, який діє на білок NS5A, що є критично важливим як для реплікації РНК, так і для самозбирання віріонів ВГС. In vitro дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності показали, що механізм дії велпатасвіру полягає в його впливі, спрямованому проти NS5A.
Противірусна активність
| Таблиця 4. Активність Софосбувіру/велпатасвіру проти первинних повнорозмірних або химеричних лабораторних репліконів
НД = немає даних
|
| Таблиця 5. Активність Софосбувіру/велпатасвіру проти трапзиторних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних штамів
НД = немає даних | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Присутність 40 % сироватки людини не впливала на противірусну (анти-ВГС) активність софосбувіру, але знижувала противірусну (анти-ВГС) активність велпатасвіру в 13 разів проти репліконів із 1а генотипом ВГС.
Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром показало відсутність антагоністичного ефекту при зменшенні рівнів РНК ВГС у клітинах репліконів.
Резистентність
У клітинній культурі
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відбиралися в клітинній культурі для декількох генотипів, в тому числі lb, 2а, 2Ь, За, 4а, 5а та 6а. Зниження чутливості до софосбувіру асоціювалося із заміщенням S282T у первинних NS5B в усіх досліджуваних генотипах репліконів. Сайт-специфічний мутагенез заміщення S282T у репліконах із генотипами 1-6 надавав їм у 2-18 разів нижчу чутливість до софосбувіру і знижував здатність вірусу до реплікації на 89-99 % порівняно з відповідними штамами дикого типу. За даними біохімічного аналізу, здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) пригнічувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів lb, 2а, За та 4а, що експресують заміщення S282T, була меншою порівняно з його здатністю пригнічувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, про що свідчить зростання у 8,5-24 рази 50 % інгібуючої концентрації (ІК50).
Відбір репліконів ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру проводився in vitro в клітинній культурі для кількох генотипів, у тому числі la, lb, 2а, За, 4а, 5а та 6а. Було відібрано варіанти із асоційованими з резистентністю положеннями NS5A: 24, 28, ЗО, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, що асоціюються з резистентністю (ВАР), відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-специфічний мутагенез відомих ВАР NS5A показав, що заміщеннями, які забезпечують зниження чутливості до велпатасвіру більш як у 100 разів, є M28G, А92К та Y93H/N/R/W у генотипі la, А92К у генотипі lb, С92Т та Y93H/N у генотипі 2b, Y93H у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R у генотипі 6. Жодне з окремо взятих заміщень, досліджуваних у генотипів 2а, 4а або 5а, не забезпечувало зниження чутливості до велпатасвіру більш як у 100 разів. Поєднання цих варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР самі по собі.
У клінічних дослідженнях
Дослідження за участю пацієнтів без цирозу та пацієнтів із компенсованим цирозом За результатами об'єднаного аналізу даних пацієнтів без цирозу та з компенсованим цирозом, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів в ході трьох досліджень 3 фази, 12 пацієнтів (2 з 1 генотипом і 10 з 3 генотипом) було кваліфіковано для аналізу резистентності з огляду на відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт із З генотипом ВГС-інфекції на вихідному рівні був повторно інфікований ВГС 1а генотипу на момент підтвердження відсутності вірусологічної відповіді. Цього пацієнта було виключено з вірусологічного аналізу. У жодного з пацієнтів із ВГС-інфекцією 2, 4, 5 або 6 генотипу не спостерігалося відсутності вірусологічної відповіді.
Із 2 пацієнтів із 1 генотипом та відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта на момент підтвердження відсутності відповіді було виявлено вірус із новим ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта - вірус із новими ВАР NS5A L311/V та Y93H. На вихідному рівні обидва пацієнти були інфіковані вірусом із BAPNS5A. На момент підтвердження відсутності вірусологічної відповіді жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) в обох пацієнтів не спостерігалося.
Із 10 пацієнтів з інфекцією 3 генотипу та відсутністю вірусологічної відповіді ВАР Y93H було виявлено в усіх 10 пацієнтів на момент підтвердження відсутності відповіді (у 6 пацієнтів новий Y93H було виявлено після закінчення лікування, а в 4 пацієнтів новий Y93H було виявлено на вихідному рівні та після закінчення лікування). На момент підтвердження відсутності вірусологічної відповіді жодних ВАР NS5B до НІ в 10 пацієнтів не сп
Дослідження за участю пацієнтів із декомпенсованим
За результатами одного дослідження за участю пацієнтів з декомпенсованим цирозом, які приймали комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів, 3 пацієнтів (1 з 1 генотипом і 2 з 3 генотипом) було кваліфіковано для аналізу резистентності з огляду на відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з ВГС-інфекцією 2 або 4 генотипу в групі лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів не було випадків відсутності вірусологічної відповіді.
В 1 пацієнта з ВГС-інфекцією 1 генотипу та відсутністю вірусологічної відповіді не було виявлено ВАР NS5A або NS5B на момент підтвердження відсутності відповіді.
Із 2 пацієнтів із вірусом 3 генотипу та відсутністю вірусологічної відповіді в одного на момент підтвердження відсутності відповіді було виявлено новий ВАР NS5A Y93H. Ще в одного пацієнта з вірусом із заміщенням Y93H на вихідному рівні та відсутністю вірусологічної відповіді спостерігалися низькі рівні (< 5 %) ВАР NS5B до Ш N142T та E237G на момент підтвердження відсутності відповіді. Фармакокінетичні дані цього пацієнта свідчать про порушення режиму лікування.
У цьому дослідженні в 2 пацієнтів, які отримували лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 або 24 тижнів без додавання рибавірину, було виявлено нові заміщення NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.
Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС, на результати лікування
Дослідження за участю пацієнтів без цирозу та пацієнтів із компенсованим цирозом
Було проведено аналізи для дослідження зв’язку між ВАР NS5A, наявними на вихідному рівні, та результатами лікування пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях 3 фази (ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3). Із 1035 пацієнтів, які отримували лікування Софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях 3 фази, 1023 пацієнтів було включено в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів не було включено через відсутність досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12) та відсутність вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів не було включено через неможливість секвенування гена NS5A. За результатами об’єднаного аналізу даних досліджень 3 фази, на вихідному рівні вірус у 380 з 1023 (37 %) пацієнтів містив ВАР NS5A. У пацієнтів із ВГС-інфекцією 2, 4 або 6 генотипу частіше спостерігалися ВАР NS5A (70 %, 63 % та 52 % відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікованими ВГС 1 генотипу (23%), 3 генотипу (16%) та 5 генотипу (18 %).
Наявність ВАР на вихідному рівні не впливала істотно на частоту СВВ12 у пацієнтів з ВГС- інфекцією 1, 2, 4, 5 або 6 генотипу, як показано в Таблиці 6. Пацієнти з інфекцією 3 генотипу з ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні рідше досягали СВВ12, ніж пацієнти без заміщення Y93H, після лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів, як показано в Таблиці 7. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H було виявлено на вихідному рівні в 9 % пацієнтів, які отримували лікування комбінованитм препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках.
| Таблиця 6. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на вихідному рівні або без за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)
| |||||||||||||||
| Без ВАР NS5A на вихідному рівні | 100 % (251/251) | 97 % (225/231) | 100 % (161/161) | 99 % (637/643) |
Таблиця 7. СВВ12 у пацієнтів із/без Y93H на вихідному рівні, грапичне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL З
| Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів | |||
| | Усі пацієпти (п=274) | Із цирозом (п=80) | Без цирозу (п=197) |
| Усього | 95,3 % (263/21А) | 91,3 % (73/80) | 97,9 % (190/194) |
| 95 % ДІ | 92,9-98,0 % | 82,8-96,4 % | 92,8-98,6 % |
| СВВ із Y93H | 84,0 % (21/25) | 50,0 % (2/4) | 90,5 % (19/21) |
| 95% ДІ | 63,9-95,5 % | 6,8-93,2 % | 69,6-98,8 % |
| СВВ без Y93H | 96,4 % (242/249) | 93,4 % (71/76) | 98,8 % (171/173) |
| 95% ДІ | 94,3-98,9 % | 85,3-97,8 % | 95,9-99,9 % |
ВАР NS5B до Ш S282T у послідовності NS5B не було виявлено на вихідному рівні в жодного з учасників досліджень 3 фази. СВВ12 було досягнуто в усіх 77 пацієнтів, які на вихідному рівні мали ВАР NS5B до Ш, в тому числі N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/І/V, V321АЛ та S282G+V321I.
Дослідження за участю пацієнтів із декомпенсованим цирозом( класу В за Чайльдом-П’ю- Туркотом)
Було проведено аналізи для дослідження зв’язку між ВАР NS5A, наявними на вихідному рівні, та результатами лікування пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні 3 фази (ASTRAL-4). Із 87 пацієнтів, які отримували лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірином, 85 пацієнтів було включено в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнтів не було включено через відсутність досягнутої СВВ12 та відсутність вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів, у 29 % (25/85) пацієнтів на вихідному рівні було виявлено вірусну інфекцію з ВАР NS5A: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) та 50 % (1/2) пацієнтів із ВГС 1, 2, 3 та 4 генотипу відповідно. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні в групі лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів у цьому дослідженні показано в Таблиці 8.
Таблиця 8. СВВ12 у пацієнтів із/без ВАР NS5A на вихідному рівні за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-4)
| Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом + рибавірнн протягом 12 тижнів | ||||
| | Генотип 1 | Генотип 3 | Генотипи 2 або 4 | Усього |
| Із будь-яким ВАР NS5A на вихідному рівні | 100 % (19/19) | 50 % (1/2) | 100 % (4/4) | 96 % (24/25) |
| Без ВАР NS5A на вихідному рівні | 98 % (46/47) | 91 % (10/11) | 100 % (2/2) | 98 % (58/60) |
В одного пацієнта з вірусом 3 генотипу з наявними на вихідному рівні ВАР NS5A, в якого не було досягнуто СВВ12, на вихідному рівні спостерігалося заміщення NS5A Y93H; фармакокінетичні дані цього пацієнта свідчили про порушення режиму лікування. У трьох пацієнтів у групі лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів на вихідному рівні було виявлено ВАР NS5B до Ш (N142T і L159F). В усіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.
Перехресна реактивність
Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які забезпечують резистентність до ледіпасвіру та даклатасвіру, зберігають чутливість до велпатасвіру. Велпатасвір залишається повністю активним проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A були повністю чутливими до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з іншими механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність комбінованого препарату Софосбувір/впелпатасвір у таблетках не оцінювалася в пацієнтів, у яких попереднє лікування за іншими схемами з інгібітором NS5A було неефективним.
Клінічна ефективність та безпечність
Ефективність комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках оцінювали в трьох дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1-6 генотипів із компенсованим цирозом або без та в одному дослідженні 3 фази за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1-6 генотипів із декомпенсованим цирозом, як показано в Таблиці 9.
Таблиця 9. Досліджепня комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2,3,4, 5 або 6 генотипу
| Дослідження | Популяція | Груни дослідження (кількість пролікованих пацієнтів) |
| ASTRAL-1 | Генотип 1,2, 4, 5 або 6 РН та РП без цирозу або з компенсованим цирозом | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (624) Плацебо протягом 12 тижнів (116) |
| ASTRAL-2 | Г енотип 2 РН та РП без цирозу або з компенсованим цирозом | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (134) SOF+RBV протягом 12 тижнів (132) |
| ASTRAL-3 | Генотип 3 РН та РП без цирозу або з компенсованим цирозом | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (277) SOF+RBV протягом 24 тижнів (275) |
| ASTRAL-4 | Генотипи 1, 2, 3, 4, 5 та 6 РН та РП із декомпенсованим цирозом класу В (ЧПТ) | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (90) Софосбувір/велпатасвір у таблетках + рибавірин протягом 12 тижнів (87) Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 24 тижнів (90) |
| РН - раніше не ліковані пацієнти; РП = раніше проліковані пацієнти (в тому числі ті, в кого лікування за схемою пегінтерфсрон альфа + рибавірин із додаванням інгібіторе протеази ВГС або без виявилося неефективним) |
Дозу рибавірину визначали залежно від маси тіла (1000 мг на добу в два прийоми для пацієнтів із масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів із масою тіла > 75 кг) і вводили в два прийоми у разі застосування в комбінації із софосбувіром у дослідженнях ASTRAL-2 та ASTRAL-3 або в комбінації із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках у дослідженні ASTRAL-4. Корекцію дозування рибавірину здійснювали згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. У клінічних дослідженнях рівні РНК ВГС у сироватці крові визначали за допомогою тесту COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (версія 2.0) із нижньою межею кількісного визначення (LLOQ) 15 МО/мл. Стійка вірусологічна відповідь (СВВ12), визначена як рівень РНК ВГС нижче LLOQ через 12 тижнів після відміни лікування, була первинною кінцевою точкою для визначення частоти вилікування від вірусного гепатиту С.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів без цирозу та пацієнтів із компенсованим цирозом
Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 1, 2, 4, 5 або 6 генотипу - ASTRAL-1 (дослідження 1138)
Дослідження ASTRAL-1 було равдомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому оцінювали 12-тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 12-тижневим прийомом плацебо в пацієнтів із ВГС- інфекцією 1, 2, 4, 5 або 6 генотипу. Пацієнтів із ВГС-інфекцією 1,2, 4 або 6 генотипу рандомізували у відношенні 5:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або прийому плацебо протягом 12 тижнів. Пацієнтів із ВГС-інфекцією 5 генотипу включали в групу лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках. Рандомізацію стратифікували за генотипом ВГС (1,2, 4, 6 та невизначений) та наявністю чи відсутністю цирозу.
Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між групами лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках і плацебо. Медіана віку для 740 пацієнтів становила 56 років (діапазон: від 18 до 82); 60 % пацієнтів були чоловіками; 79 % належали до європеоїдної раси, 9% - до негроїдної; 21% мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче ЗО кг/м2; частки пацієнтів із 1, 2, 4, 5 або 6 генотипом ВГС-інфекції становили 53 %, 17 %, 19 %, 5 % та 7 % відповідно; 69 % мали не-СС алелі 1L28B (СТ або ТТ); 74 % мали початкові рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл; 19 % страждали на компенсований цироз; і 32 % раніше вже отримували лікування.
У Таблиці 10 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-1 за генотипами ВГС. У жодного пацієнта в групі плацебо не було досягнуто СВВ12.
Таблиця 10. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-1 за генотипом ВГС
| | Софосбуві | р/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів (п = 624) | ||||||
| | Усього (всі ГТ) (п = 624) | ГТ-1 | ГТ-2 (п = 104) | ГТ-4 (п = 116) | ГТ-5 (п = 35) | ГТ-6 (п = 41) | ||
| | | ГТ -1а (п = 210) | ГТ - lb (п = 118) | Усього (п = 328) | ||||
| СВВ 12 | 99% (618/624) | 98% (206/210) | 99% (117/118) | 98% (323/328) | 100% (104/104) | 100% (116/116) | 97% (34/35) | 100% (41/41) |
| Результати в пацієнтів без СВВ 12 | ||||||||
| Відсутність вірусологічної відповіді | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Рецидив3 | <1% (2/623) | < 1 % (1/209) | 1 % (1/ 118) | 1 % (2/ 327) | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Іншіь | 1% (4/624) | 1% (3/210) | 0/118 | 1 % (3/ 328) | 0/104 | 0/116 | 3% (1/35) | 0/41 |
ГТ = генотип
a. Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.
b. До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ 12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.
Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 2 генотипу - ASTRAL-2 (дослідження 1139)
Дослідження ASTRAL-2 було рандомізованим відкритим дослідженням, в якому оцінювали 12- тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 12- тижневим лікуванням за схемою SOF+RBV (софосбувір + рибавірин) у пацієнтів із ВГС-інфекцією 2 генотипу. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або лікування за схемою SOF+HBV протягом 12 тижнів. Рандомізацію стратифікували за наявністю або відсутністю цирозу та попереднім лікуванням (раніше не ліковані та раніше проліковані).
Демографічні та початкові характристики було рівномірно розподілено між двома групами лікування. Медіана віку для 266 пацієнтів становила 58 років (діапазон: від 23 до 81); 59% пацієнтів були чоловіками; 88% належали до європеоїдної раси, 7% - до негроїдної; 33% мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м2; 62% мали не-СС алелі IL28B (СТ або ТТ); 80% мали початкові рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл; 14% страждали на компенсований цироз; і 15% раніше вже отримували лікування.
У Таблиці 11 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-2. Таблиця 11. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-2 (ВГС 2 генотипу)
| | Софосбувір/велпатасвір у таблетках 12 тижнів (п = 134) | SOF+RBV 12 тижнів (п =132) |
| СВВ12 | 99 % (133/134) | 94 % (124/132) |
| Результати в пацієнтів без СВВ12 | | |
| Відсутність вірусологічної відповіді під час лікування | 0/134 | 0/132 |
| Рецидив3 | 0/133 | 5 % (6/132) |
| Іншіь | 1 % (1/134) | 2 % (2/132) |
a. Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.
b. До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.
Було показано статистично значущу (р = 0,018) перевагу лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів порівняно з лікуванням за схемою SOF+RBV протягом 12 тижнів (різниця між групами лікування +5,2 %; 95 % довірчий інтервал: від +0,2 % до +10,3 %).
Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 3 генотипу - ASTRALS (дослідження 1140)
Дослідження ASTRAL-3 було рандомізованим відкритим дослідженням, в якому оцінювали 12- тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 24- тижневим лікуванням за схемою SOF+RBV (софосбувір + рибавірин) у пацієнтів із ВГС-інфекцією З генотипу. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або лікування за схемою SOF+RBV протягом 24 тижнів. Рандомізацію стратифікували за наявністю або відсутністю цирозу та попереднього лікування (раніше не ліковані та раніше проліковані).
Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між двома групами лікування. Медіана віку для 552 пацієнтів становила 52 роки (діапазон: від 19 до 76); 62 % пацієнтів були чоловіками; 89 % належали до європеоїдної раси, 9% - до монголоїдної, а 1 % - до негроїдної;
20 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м2; 61 % мали не-СС алелі IL28B (СТ або ТТ); 70 % мали початкові рівні РІЖ ВГС 800 000 МО/мл; ЗО % страждали на компенсований цироз; і 26% раніше вже отримували лікування.
У Таблиці 12 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-3.
Таблиця 12. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-3 (ВГС 3 генотипу)
| | Софосбувір/велпатасвір у таблетках 12 тижнів (п = 277) | SOF+RBV 24 тижнів (п = 275) |
| СВВ12 | 95 % (264/277) | 80 % (221/275) |
| Результати в пацієнтів без СВВ12 | ||
| Відсутність вірусологічної відповіді під час лікування | 0/277 | < 1 % (1/275) // * s . //. / |
| Рецидив3 | 4 % (11/276) | 14 % (38/272) |
a. Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РІЇК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.
b. До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.
Було показано статистично значущу (р < 0,001) перевагу лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів порівняно з лікуванням за схемою SOF+RBV протягом 24 тижнів (різниця між групами лікування +14,8%; 95 % довірчий інтервал: від +9,6 % до +20,0 %).
СВВ12 для вибраних підгруп представлено в Таблиці 13.
Таблиця 13. СВВ12 для вибраних підгруп у дослідженні ASTRAL-3 (ВГС 3 генотипу)
| | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів | SOF+RBV протягом 24 тижнів9 | ||
| СВВ12 | Раніше не ліковані (п = 206) | Раніше проліковані (п = 71) | Раніше не ліковані(п = 201) | Раніше проліковані (п = 69) |
| Без цирозу | 98 % (160/163) | 91 % (31/34) | 90 % (141/156) | 71 % (22/31) |
| Із цирозом | 93 % (40/43) | 89 % (33/37) | 73 % (33/45) | 58 % (22/38) |
П'ять пацієнтів із невідомим статусом щодо цирозу в групі лікування SOF+RBV протягом 24 тижнів не було включено в цей аналіз.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів із декомпенсованим цирозом- ASTRAL-4 (дослідження 1137)
Дослідження ASTRAL-4 було рандомізованим відкритим дослідженням за участю пацієнтів із ВГС- інфекцією 1, 2, 3, 4, 5 або 6 генотипу та цирозом класу В за Чайльдом-П’ю-Туркотом (ЧПТ).
Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів, Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів або Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 24 тижнів. Рандомізацію стратифікували за генотипом ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 або невизначений).
Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між групами лікування. Медіана віку для 267 пацієнтів становила 59 років (діапазон: від 40 до 73); 70 % пацієнтів були чоловіками; 90 % належали до європеоїдної раси, 6 % - до негроїдної; 42 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м2. Частки пацієнтів із 1, 2, 3, 4 або 6 генотипом ВГС становили 78 %, 4 %, 15 %, 3 % і < 1 % (1 пацієнт) відповідно. У дослідженні не брало участь жодного пацієнта з ВГС- інфекцією 5 генотипу. 76 % пацієнтів мали не-СС алелі IL28B (СТ або ТТ); у 56 % вихідні рівні РНК ВГС становили щонайменше 800 000 МО/мл, 55 % раніше вже отримували лікування; 90 % і 95 % страждали на цироз класу В (ЧПТ) і мали оцінку за моделлю для кінцевої стадії захворювання печінки (індекс MELD) < 15 на вихідному рівні відповідно.
У Таблиці 14 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-4 за генотипами ВГС.
Таблиця 14. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-4 за генотипом ВГС
| | Софосбувір/велпатасвір | Софосбувір/велпатасвір | Софосбувір/велпатасвір |
| | у таблетках | у таблетках протягом + | у таблетках |
| | 12 тижнів | рибавірин | 24 тижпів |
| | (п = 90) | 12 тижнів (П = 87) | (п = 90) г/ ч /> ґ ' |
| Усього СВВ12 | 83 % (75/90) | 94 % (82/87) | 86 % (77/90) |
| Генотип 1 | 88 % (60/68) | 96 % (65/68) | 92 % (65/71) |
| Г енотип 1а | 88 % (44/50) | 94 % (51/54) | 93 % (51/55) |
| Г енотип lb | 89 % (16/18) | 100 % (14/14) | 88 % (14/16) |
| Генотип 3 | 50 % (7/14) | 85 % (11/13) | 50 % (6/12) |
| Генотип 2, 4 або 6 | 100 % (8/8)а | 100 % (6/6)ь | 86 % (6/7)с |
a. n = 4 для генотипу 2 і n = 4 для генотипу 4
b. п = 4 для генотипу 2 і п = 2 для генотипу 4
c. п = 4 для генотипу 2, п = 2 для генотипу 4 і п = 1 для генотипу 6.
У Таблиці 15 представлено вірусологічні результати для пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 або З генотипу в дослідженні ASTRAL-4.
У жодного з пацієнтів із ВГС-інфекцією 2, 4 або 6 генотипу не спостерігалося відсутності вірусологічної відповіді.
Таблиця 15. Вірусологічні результати для пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 або 3 генотипу в дослідженні ASTRAL-4
| | Софосбувір/велпатасвір у таблетках 12 тижнів | Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом + рибавірнп 12 тижнів | Софосбувір/велпатасвір у таблетках 24 тижнів |
| Відсутність вірусологічної відповіді (рецидив та неефективність під час лікування) | |||
| Генотип 1а | 7 % (5/68) | 1 % (1/68) | 4 % (3/71) |
| Генотип 1а | 6% (3/50) | 2 % (1/54) | 4 % (2/55) |
| Генотип lb | 11 % (2/18) | 0 % (0/14) | 6 % (1/16) |
| Генотип 3 | 43 % (6/14) | 15 % (2Ь/13) | 42 % (5с/12) |
| Інші'1 | 5 % (4/82) | 2 % (2/81) | 5 % (4/83) |
a. У жодного з пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 генотипу не спостерігалося відсутності вірусологічної відповіді під час лікування.
b. В одного пацієнта під час лікування спостерігалася відсутність вірусологічної відповіді; фармакокінетичні дані цього пацієнта свідчать про недотримання режиму лікування.
c. В одного пацієнта під час лікування спостерігалася відсутність вірусологічної відповіді.
d. До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.
Зміни показників за системою оцінювання Чайльда-П'ю-Туркота (ЧПТ) у пацієнтів із СВВ12 SVR12 дослідженні ASTRAL-4 (всі 3 схеми лікування) показано в Таблиці 16.
Таблиця 16. Зміни показниеків за системою оцінювання ЧПТ від вихідного рівня до тижнів 12 24 після закінчення лікуванпя в пацієнтів із СВВ12, дослідження ASTRAL-4
| | Альбумін | Білірубін | мнв | Асцит | Еицефалопат ія |
| Тиждень 12 після лікування ( | =236), % (n/N) | ||||
| Зниження оцінки (покращення) | 34,5 % (79/229) | 17,9 % (41/229) | 2,2 % (5/229) | 7,9 % (18/229) | 5,2 % (12/229) |
| Без змін | 60,3 % (138/229) | 76,4 % (175/229) | 96,5 % (221/229) | 89,1 % (204/229) | 91,3 % (209/229) |
| Підвищення оцінки (погіршення) | 5,2 % (12/229) | 5,7 % (13/229) | 1,3 % (3/229) | 3,1 % (7/229) // у , ft У г1" • • и •' | 3,5 % (8/229) |
| Оцінка відсутня | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Тиждень 24 після лікування (N=236), % (n/N) | |||||
| Зниження оцінки (покращення) | 39,4 % (84/213) | 16,4% (35/213) | 2,3 % (5/213) | 15,0 % (32/213) | 9,4 % (20/213) |
| Без змін | 54,0 % (115/213) | 80,8 % (172/213) | 94,8 % (202/213) | 81,2% (173/213) | 88,3 % (188/213) |
| Підвищення оцінки (погіршення) | 6,6 % (14/213) | 2,8 % (6/213) | 2,8 % (6/213) | 3,8 % (8/213) | 2,3 % (5/213) |
| Оцінка відсутня | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
Примітка Частота асциту на вихідному рівні була такою: 20 % - відсутній, 77 % - лсгкий/помірної тяжкості, 3 % - тяжкий. Частота енцефалопатії на вихідному рівні була такою: 38 % - відсутня, 62 % -1 або 2 ступеня тяжкості.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів із коінфекцією ВГС/ВІЛ-1- ASTRALS (дослідження 1202) У дослідженні ASTRAL-5 оцінювали 12-тижневе лікування софосбувіром та велпатасвіром у пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2, 3 або 4 генотипу, коінфікованих ВІЛ-1 (включення в дослідження пацієнтів із інфекцією 5 та 6 генотипів дозволялося, але таких пацієнтів у дослідженні не було). Пацієнти постійно отримували антиретровірусну (анти-ВІЛ-1) терапію, до складу якої входили емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат або абакавір/ламівудин разом із інгібітором протеази, посиленим ритонавіром (атазанавіром, дарунавіром або лопінавіром), рилпівірин, ралтегравір або емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/елвітегравір/кобіцистат. Медіана віку для 106 пацієнтів становила 57 років (діапазон: від 25 до 72); 86 % пацієнтів були чоловіками;
51 % належали до європеоїдної раси; 45 % - до негроїдної; 22 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче ЗО кг/м2; 19 пацієнтів (18 %) страждали на компенсований цироз; і 29 % раніше вже отримували лікування. Загальна середня кількість CD4+ становила 598 клітин/мкл (діапазон: 183- 1513 клітин/мкл).
У Таблиці 17 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-5 за генотипами ВГС.
| Таблиця 17. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-5 за генотипом ВГС |
Софосбувір та велпатасвір протягом 12 тижнів (п = 106)
| | Усього (Усі ГТ) (п = 106) | ГТ-1 | ГТ-2 (п = П) | ГТ-3 (п = 12) | ГТ-4 (п = 5) | ||
| GT-la (п = 78) | GT-lb (п = 78) | Усього (п = 78) | |||||
| СВВ12 | 95 % (101/106) | 95 % (63/66) | 92% (11/12) | 95 % (74/78) | 100% (11/11) | 92% (11/12) | 100% (5/5) |
| Результати в пацієнтів без СВВ | |||||||
| Відсутність вірусологічної відповіді під час лікування | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| Рецидив3 | 2% (2/103) | 3 % (2/65) | 0/11 | 3 % (2/76) | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| Іншіь | 3% (3/106) | 2% (1/66) | 8% (1/12) | 3% (2/78) | 0/11 | 8% (1/12) | 0/5 |
ГТ = генотип
a. Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.
b. До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняли критеріям відсутності вірусологічної відповіді.
CBB12 було досягнуто в 19/19 пацієнтів із цирозом. Ні в кого з пацієнтів не спостерігалося поновлення симптомів під час дослідження, а кількості CD4+ залишалися стабільними упродовж періоду лікування.
Діти
Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов'язання представити результати досліджень комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках в одній чи декількох підгрупах педіатричної популяції для лікування хронічного гепатиту С (див. розділ 4.2, в якому наведено інформацію про застосування препарату в дітей).
Пацієнти літнього віку
У клінічних дослідженнях Софосбувіру/велпатасвіру в таблетках брало участь 156 пацієнтів віком 65 років і старших (12 % загальної кількості учасників клінічних досліджень 3 фази). Частота відповіді в пацієнтів віком > 65 років була приблизно такою ж, як і в пацієнтів віком < 65 років у всіх групах лікування.
5.2 Фармакокінетичні властивості Всмоктування
Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру оцінювали в здорових дорослих добровольців та в пацієнтів із хронічним гепатитом С. Після перорального прийому комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках софосбувір швидко всмоктувався, а медіана максимальної концентрації в плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 3 години після прийому. Медіана максимальної концентрації велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в пацієнтів з ВГС-інфекцією середні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) для софосбувіру (п = 982), GS-331007 (п = 1428) та велпатасвіру (п = 1425) становили 1260, 13970 та 2970 нг*год/мл відповідно. Значення СШах у рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становили 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC0.24 і СПах для софосбувіру та GS-331007 були приблизно однаковими в здорових дорослих добровольців та пацієнтів із ВГС-інфекцією. Порівняно зі здоровими добровольцями (п = 331), значення AUC0-24 та Стах для велпатасвіру були нижчими на 37 % та 41 % відповідно у пацієнтів із ВГС-інфекцією.
Вплив прийому ‘їжі
Порівняно з прийомом натще, одноразовий прийом комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках разом із їжею із помірним вмістом жиру (прибл. 600 ккал, 30 % жиру) або високим вмістом жиру (прибл. 800 ккал, 50 % жиру) призводив до підвищення на 34 % і 21 % відповідно значень AUCo-inf та на 31 % і 5 % відповідно значень СШах велпатасвіру. їжа з помірним або високим вмістом жиру зумовила збільшення AUCo-inf софосбувіру на 60 % та 78 % відповідно, але істотно не вплинула на значення Стах софосбувіру. їжа з помірним або високим вмістом жиру не вплинула на значення AUCo-inf GS-331007, але спричинила зменшення значення Стах на 25% та 37% відповідно. Частота відповіді в дослідженнях 3 фази була приблизно однаковою у пацієнтів із ВГС-інфекцією, які приймали Софосбувір/велпатасвір у таблетках разом із їжею або без їжі. Комбінований препарат Софосбувір/велпатасвір у таблетках можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Софосбувір приблизно на 61-65 % зв’язується з білками плазми крові людини. Зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах діапазону від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому дози 400 мг [14С]- софосбувіру здоровими добровольцями відношення [14С]-радіоактивності крові та плазми становило близько 0,7.
Велпатасвір більш як на 99,5 % зв’язується з білками плазми крові людини. Зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах діапазону від 0,09 до 1,8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг [14С]-велпатасвіру здоровими добровольцями відношення [14С]-радіоактивності крові та плазми коливалося від 0,52 до 0,67.
Біотрансформація
Софосбувір активно метаболізується в печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналога трифосфату GS-461203. Шлях метаболічної активації складається з послідовного гідролізу молекули карбоксильного ефіру, що каталізується під дією катепсину людини A (CatA) або карбоксилестерази 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату під впливом білка 1, що зв'язує нуклеотиди з гістидиновими тріадами (HTNTl), із подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не зазнає ефективного повторного фосфорилювання і не є активним проти ВГС in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами чи інгібіторами ферментів UGT1А1 або CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після одноразового перорального прийому дози 400 мг [14С]-софосбувіру GS-331007 забезпечував приблизно > 90% загальної системної експозиції.
Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним метаболічним циклом. Після одноразового прийому дози 100 мг [14С]-велпатасвіру основна частина (> 98 %) радіоактивності плазми припадала на вихідний препарат. Метаболітами, виявленими в плазмі крові людини, були моногідроксильована та деметипьована похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виводиться з калом.
Виведення
Після одноразового перорального прийому дози 400 мг [14С]-софосбувіру середня загальна кількість виведеної [14С]-радіоактивності перевищувала 92 %: приблизно 80 %, 14 % та 2,5 % виведеного радіоактивного матеріалу припадало на сечу, кал і видихуване повітря відповідно. Основну частину дози софосбувіру, виявлену в сечі, було представлено GS-331007 (78 %), тоді як 3,5 % виявленої речовини припадало на незмінений софосбувір. Ці дані свідчать, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому комбінованого препарату
Софосбувір/велпатасвір у таблетках становила 0,5 та 25 годин відповідно.
Після одноразового перорального прийому дози 100 мг [14С]-велпатасвіру середня загальна кількість виведеної [14С]-радіоактивності становила 95 %: приблизно 94 % та 0,4 % виведеного радіоактивного матеріалу припадало на кал і сечу відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою, виявленою в калі, і становив в середньому 77 % прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9 %, а деметильований велпатасвір 3,0 %. Ці дані свідчать, що біліарна екскреція вихідного препарату є основним шляхом виведення велпатасвіру. Медіана термінального періоду напіввиведення велпатасвіру після прийому комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках становила приблизно 15 годин.
Лінійність/нелінійність
Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз від 25 до 150 мг.
Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам в діапазоні доз від 200 до 1200 мг.
Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами для Софосбувіру/велпатасвіру
Софосбувір і велпатасвір є субстратами транспортерів лікарських засобів P-gp та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), a GS-331007 не є таким субстратом. Крім того, велпатасвір є субстратом ОАТР1В. In vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.
Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, ОАТР1В1 та ОАТР1ВЗ. Тому його участь у міжлікарській взаємодії з цими транспортерами переважно обмежується процесом всмоктування. У клінічно значущих концентраціях у плазмі велпатасвір не є інгібітором таких печінкових транспортерів, як помпа, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білок-котранспортер натрію таурохолату (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 або транспортер органічних катіонів (ОСТ) 1, і таких ниркових транспортерів, як ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, білок, що асоціюється з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або білок екструзії лікарських засобів і токсинів (МАТЕ) 1, а також ферментів CYP або уридинглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1А1.
Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, О ATP 1В1, О ATP 1ВЗ та ОСТІ. GS-331007 не є інгібітором ОАТ1, ОСТ2 таМАТЕІ.
Фармакокінетика в особливих популяціях
Раса та стать
Значущих із клінічного погляду відмінностей, пов'язаних із расою або статтю, не було виявлено для софосбувіру, GS-331007 чи велпатасвіру.
Пацієнта літнього віку
Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів із ВГС-інфекцією показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (18-82 роки) вік не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.
Порушення функції нирок
Фармакокінетику софосбувіру вивчали в пацієнтів, не інфікованих ВГС, із легким (eGFR > 50 та <
80 мл/хв/1,73 м2), помірним (eGFR > ЗО та < 50 мл/хв/1,73 м2) та тяжким (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2) порушенням функції нирок, а також у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які потребували гемодіалізу, після одноразового прийому дози 400 мг софосбувіру. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м2), значення AUCo-inf софосбувіру було на 61 %, 107 % та 171 % більшим у пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок, тоді як значення AUCo-inf GS-331007 було більшим на 55 %, 88 % та 451 % відповідно. У пацієнтів із ТСНН значення AUCo-inf софосбувіру було більшим на 28 % після прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і більшим на 60 % після прийому через 1 годину після гемодіалізу. Значення AUCo-inf GS-331007 у пацієнтів із ТСНН, які приймали софосбувір за 1 годину до або через 1 годину після гемодіалізу, було більшим принаймні в 10 та 20 разів відповідно. GS-331007 ефективно виводився за допомогою гемодіалізу із коефіцієнтом екстракції приблизно 53 %. Після одноразового прийому дози 400 мг софосбувіру 4-годинний сеанс гемодіалізу забезпечував виведення 18 % прийнятої дози (див. розділ 4.2).
Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після одноразового прийому дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих ВГС, із тяжким порушенням функції нирок (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, значення AUCinf велпатасвіру було більшим на 50 % у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (див. розділ 4.2).
Порушення функції печінки
Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного лікування софосбувіром у дозі 400 мг у пацієнтів із ВГС-інфекцією та помірним і тяжким порушенням функції печінки (класи В і С за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота (ЧПТ)). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUCo-24 софосбувіру було більшим на 126 % і 143 % у пацієнтів із помірним та тяжким порушенням функції печінки, тоді як значення AUCo-24 GS-331007 було більшим на 18 % та 9 % відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів із ВГС-інфекцією показав, що цироз (в тому числі декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.
Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після одноразового прийому дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих ВГС, із помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В і С (ЧПТ)). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі крові (AUCinf) була приблизно однаковою в пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінки. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів із ВГС-інфекцією показав, що цироз (в тому числі декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ 4.2).
Маса тіла
Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не чинила значущого з клінічного погляду впливу на експозицію Софосбувіру/велпатасвіру.
Діти
Фармакокінетика софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру в педіатричних пацієнтів не вивчалася (див. розділ 4.2).
5.2 Доклінічні дані з безпеки
Софосбувір
Експозицію софосбувіру в дослідженнях на гризунах не вдалося виявити, ймовірно через високу активність естерази, тому замість неї для оцінювання граничних значень експозиції використовували експозицію основного метаболіту GS-331007.
Софосбувір не був генотоксичним за даними ряду in vitro та in vivo аналізів, в тому числі аналізу на мутагенність бактерій, аналізу на хромосомні аберації з використанням лімфоцитів периферійної крові людини та in vivo мікроядерного аналізу на мишах. Тератогенних ефектів у дослідженнях впливу софосбувіру на внутрішньоутробний розвиток у щурів та кролів не спостерігалося.
Софосбувір не чинив несприятливого впливу на поведінку, репродукцію та розвиток потомства щурів у дослідженні пре- та постнатального розвитку. Софосбувір не був канцерогеном згідно з даними 2- річних досліджень канцерогенності на мишах і щурах із експозиціями GS-331007, які в 15 і 9 разів відповідно перевищували експозицію препарату в людини.
Велпатасвір
Велпатасвір не був генотоксичним за даними ряду in vitro та in vivo аналізів, в тому числі аналізу на мутагенність бактерій, аналізу на хромосомні аберації з використанням лімфоцитів периферійної крові людини та in vivo мікроядерного аналізу на щурах.
Дослідження канцерогенності велпатасвіру тривають. Велпатасвір не чинив несприятливого впливу на спарювання та фертильність. Тератогенних ефектів у дослідженнях впливу велпатасвіру на внутрішньоутробний розвиток у мишей і щурів із рівнями експозиції (AUC), що приблизно в 31 та 6 разів відповідно перевищували експозицію препарату в людини після прийому в рекомендованій клінічній дозі, не спостерігалося. Однак на можливу тератогенну дію вказують результати дослідження на кролях, у яких зростання загальної кількості вад розвитку внутрішніх органів спостерігалося в тварин із експозицією (AUC), що в 0,7 разу перевищувала експозицію препарату в людини після прийому рекомендованої клінічної дози. Значення цих даних для людей не з'ясовано. Велпатасвір не чинив несприятливого впливу на поведінку, репродукцію та розвиток потомства щурів у дослідженні пре- та постнатального розвитку при рівнях експозиції (AUC), що в 5 разів перевищували експозицію препарату в людини після прийому рекомендованої клінічної дози.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ 6.1 Перелік допоміжних речовин
Ядро таблетки
Коповідон, лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат
Плівкове покриття
Полівініловий спирт, поліетиленгліколь, титан)' діоксид, тальк, індигокармін алюмінієвий лак та заліза оксид жовтий
6.2 Несумісність
Не застосовне.
6.3 Термін придатності
24 місяці.
6.4 Особливі запобіжні заходи для зберігання
Зберігати при температурі не вище ЗО °С. Зберігати в оригінальній упаковці.
6.5 Тип та вміст первинної упаковки
Флакон із 28 таблетками.
6.4 Особливі запобіжні заходи для утилізації
Особливих вимог немає.
Будь-який невикористаний лікарський засіб чи його відходи підлягають утилізації згідно з місцевими вимогами.
7. ВЛАСНИК РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ Майлан Лабораторіз Лімітед], Індія.
8. ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ
Липень 2017 р.
ДЖЕРЕЛА
1. Епклюза: ЕМА - інформація про препарат (Gilead Sciences Ireland UC)
Виробник:
Майлан Лабораторіз Лімітед»
F-4, F-12, МІДК, Малегаон, Сіннар, Нашик - 422 113, Махараштра, ІНДІЯ
СОФОСБУВИР+ВЕЛПАТАСВИР
Искать отдельно: СОФОСБУВИР, ВЕЛПАТАСВИР
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Альго-Фарм поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Отзывы аптеки
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Черкассы, Днепр, Винница, Ровно, Чернигов, Львов