КСТАНДИ капс. 40 мг блистер №112

 

діюча речовина: enzalutamide;

1 капсула містить ензалутаміду 40 мг 

допоміжні речовини: каприлокапроїлмакроголгліцериди, бутилгідроксіанізол (Е 320), бутилгідрокситолуол (Е 321), оболонка: желатин, сорбіто-сорбітановий розчин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), чорнила для друку.

           

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули м’які, непрозорі, продовгуватої форми, білого або майже білого кольору, з маркуванням «ENZ» чорного кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антиандрогени. Код АТХ L02BB04.

 

Розвиток злоякісної пухлини передміхурової залози залежить від наявності андрогенів і реагує на пригнічення активності андрогенних рецепторів на клітинах пухлини. Незважаючи на низькі чи дуже низькі рівні андрогенів в плазмі крові, що не визначаються, активність андрогенних рецепторів на клітинах пухлини продовжує сприяти прогресуванню хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою андрогенних рецепторів вимагає їх транслокації в ядро клітини і зв’язування з ДНК. Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, який блокує декілька етапів сигнального шляху андрогенних рецепторів. Ензалутамід конкурентно інгібує зв’язування андрогенів з андрогенними рецепторами, пригнічує ядерну транслокацію активованих рецепторів і пригнічує зв’язування активованих рецепторів андрогенів з ДНК, навіть в умовах надлишкової експресії андрогенних рецепторів і в клітинах пухлини, резистентних до антиандрогенів. Лікування ензалутамідом пригнічує ріст клітин пухлини передміхурової залози і може індукувати загибель клітин і регресію пухлини. В ході доклінічних дослідженнь у ензалутаміду була відсутня активність агоніста андрогенних рецепторів.

В ході III фази клінічного дослідження за участю пацієнтів після неефективної хіміотерапії доцетакселом у 54 % пацієнтів, які отримували  ензалутамід, порівняноз 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалось щонайменше 50%-не зниження рівня ПСА порівняно з вихідним рівнем.

Ефективність і безпека ензалутаміду у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували доцетаксел і аналог гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) або перенесли орхіектомію, оцінювали в ході рандомізованого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового клінічного дослідження  ІІІ фази.

У більшості хворих  (91,2 %) були метастази в кістки, а у 23,2 % – вісцеральні ураження легень і/або печінки. При включенні в дослідження у 41 % пацієнтів відмічалось прогресування тільки за ПСА, тоді як  у 59 % пацієнтів спостерігається прогресування хвороби за рентгенографічними даними.

Дослідження показало статистично значиму перевагу за загальною виживанністю пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з пацієнтами з групи плацебо (медіана   виживаності 18,4 і 13,6 місяця відповідно).

На додаток до покращення загальної виживаності на користь ензалутаміду свідчать і ключові другорядні критерії оцінки (прогресування рівня ПСА, рентгенографічні дані виживаності без прогресування захворювання  і час до першого ускладнення з боку кісткової тканини), які статистично значимо відрізнялись від таких при застосуванні плацебо.  

Підтверджене зниження рівня  ПСА на 50 % або 90 % спостерігалось у 54,0 % і 24,8 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, і у 1,5 % та 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,0001). Середній час до прогресування рівня ПСА був 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували ензалутамід, і 3 місяці у пацієнтів з групи плацебо (р < 0,0001).

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалась у пацієнтів з раком передміхурової залози та у здорових добровольців.  Середній період напіввиведення (T_1/2) ензалутаміду у пацієнтів після однократного перорального прийому складає 5,8 доби (від  2,8 до 10,2 дня), а рівноважна концентрація досягається приблизно через місяць.  Виведення ензалутаміду здійснюється головним чином шляхом печінкового метаболізму з утворенням активного метаболіту, який є таким же активним, як і ензалутамід, і циркулює в плазмі крові приблизно в тій же концентрації, що ензалутамід.

Максимальна концентрація в плазмі крові (С_max) ензалутаміду у пацієнтів відмічалась через 1-2 години після прийому. Всмоктування при пероральному прийомі ензалутаміду оцінювалось щонайменше на рівні 84,2 %.

Прийом їжі не виявляє значного впливу на ступінь всмоктування ензалутаміду. В ході клінічних досліджень Кстанді застосовувався незалежно від прийому їжі.  

Середній об’єм розподілу ензалутаміду у пацієнтів після одноразового перорального прийому складає 110 л. Об’єм розподілу ензалутаміду більший, ніж об’єм загальної кількості рідини в організмі, що вказує на активний розподіл в периферичних тканинах.

Ензалутамід на 97-98 % зв’язується з білками плазми крові, в першу чергу з альбуміном. Активний метаболіт зв’язується з білками плазми крові на 95 %.

В плазмі крові людини присутні два основних метаболіти: N-десметил ензалутамід (активний) і похідне з’єднання карбонової кислоти (неактивний). Ензалутамід метаболізується ферментами CYP2C8 і меншою мірою CYP3A4/5, які відіграють важливу роль у формуванні активного метаболіту.

Ензалутамід є сильним індуктором ферменту CYP3A4, помірним індуктором ферментів CYP2C9 та CYP2C19 і не має клінічно значимого впливу на фермент CYP2C8.

Середній кліренс ензалутаміду у пацієнтів  становить від 0,520 і 0,564 л/год.

При пероральному прийомі міченого ¹⁴C-ензалутаміду виводилось приблизно 84,6 % радіоактивної дози: 71 виводився нирками (в першу чергу як неактивний метаболіт з незначною кількістю ензалутаміду та активного метаболіту) і 13,6 % виводилося через кишечник (0,39 % дози ензалутаміду в незміненому вигляді).

Дослідження щодо застосування ензалутаміду пацієнтам з нирковою недостатністю не проводились. Пацієнти з рівнем сироваткого креатиніну > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) виключались з клінічних досліджень. Для пацієнтів зі значенням кліренсу креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози не потрібна. Ефективність ензалутаміду не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, тому при лікуванні даних пацієнтів слід дотримуватись обережності.  

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалась у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (N=6) чи печінковою недостатністю середнього ступеня (N=8) (класи А і В за шкалою Чайлд-П’ю відповідно) і у 14 пацієнтів з контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після однократного перорального прийому ензалутаміду в дозі 160 мг значення AUC і С_max ензалутаміду у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю збільшувались на 5% і 24% відповідно, а значення AUC і С_max ензалутаміду у пацієнтів з помірними порушеннями збільшувались на 29% і знижувались на 11% відповідно порівняно з контрольною групою. Пацієнти з вихідною тяжкою печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлд-П’ю) виключались з клінічних досліджень.

Більшість пацієнтів, що брали участь в клінічних дослідженнях  (> 92 %), були європейцями, тому не можна зробити жодних висновків про вплив раси на фармакокінетику ензалутаміду.

Не відмічався клінічно значимий вплив віку на фармакокінетику ензалутаміду.

 

Лікарський засіб Кстанді показаний для лікування метастатичного кастраційно-резистентного  раку передміхурової залози у дорослих чоловіків з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії, що включала доцетаксел.

 

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Фермент CYP2C8 відіграє важливу роль в елімінації  ензалутаміду та у формуванні його активного метаболіту. Після перорального прийому гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8 (600 мг 2 рази на добу), у здорових добровольців чоловічої статі показник AUC ензалутаміду збільшувався на 326 %, а C_max ензалутаміду зменшувався на 18 %. Для показника  суми незв'язаного ензалутаміду та незв'язаного активного метаболіту, значення AUC збільшувалось на 77 %, а показник  C_max знижувався на 19 %. Слід уникати одночасного застосування або застосовувати з обережністю ензалутамід із потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад гемфіброзилом) або індукторами CYP2C8 (наприклад рифампіцином). Якщо пацієнту необхідно одночасно застосовувати потужний  інгібітор CYP2C8, слід  знизити дозу ензалутаміду  до 80 мг 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застсоування та дози»).

Фермент CYP3A4 відіграє незначну роль в метаболізмі ензалутаміду. Після перорального застосування потужнього інгібітору CYP3A4 ітраконазолу (200 мг 1 раз на добу) у здорових добровольців чоловічої статі показник AUC ензалутаміду збільшувався на 41 %, тоді як значення C_max не  змінювалось. Для суми незв'язаного ензалутаміду та незв'язаного активного метаболіту показник AUC збільшувався на 27 %, тоді як C_max, залишався без змін. При одночасному застосуванні лікарського засобу Кстанді з інгібіторами або індукторами CYP3A4 не потрібно проводити корекцію дози.

Ензалутамід є потужним індуктором ферментів, який підвищує синтез багатьох ферментів і транспортерів, тому очікується взаємодія з численними лікарськими засобами, що є субстратами ферментів чи транспортерів. Зниження концентрації в плазмі крові може бути істотним і призводити до втрати або зменшення клінічного ефекту. Також існує ризик утворення активних метаболітів.

Можуть бути індуковані печінкові та кишкові ферменти CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 та уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT-глюкоронідкон’юговані ферменти). Також можлива індукція транспортного білка Р-глікопротеїну та інших транспортерів, наприклад білка мультирезистентності лікарських засобів 2 (MRP2), білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1).

Дослідження in vivo показали, що ензалутамід є потужним індуктором CYP3A4 і помірним  індуктором CYP2C9 та CYP2C19. Одночасне застосування ензалутаміду (160 мг один раз на день) у пацієнтів з раком передміхурової залози призводило до зниження AUC мідазоламу (субстрат CYP3A4) на 86 %, до зниження AUC S-варфарину (субстрат CYP2C9) на 56 % та до зниження AUC омепразолу (субстрат CYP2C19) на 70 %. Також може відмічатися індукція UGT1А1.

Також очікується взаємодія з нижчезазначеними лікарськими засобами, що елімінуються в процесі метаболізму чи активного транспорту. Слід уникати одночасного застосування цих лікарських засобів або застосовувати з обережністю, якщо терапевтична дія даних лікарських засобів має велике значення для пацієнта і складно  провести корекцію дози на підставі моніторингу ефективності чи рівня концентрації в крові.

До лікарських засобів, що можуть взаємодіяти з препаратом, належать такі групи препаратів, але не обмежуються ними:

Індукційні властивості ензалутаміду можуть виникати приблизно через 1 місяць після початку лікування після досягнення стабільної концентрації ензалутаміду в плазмі крові, хоча деякий індукційний вплив може проявлятися і раніше. Слід оцінити можливе зниження фармакологічного ефекту (чи збільшення дії у разі утворення активних метаболітів) протягом  першого місяця лікування ензалутамідом і відповідним чином провести корекцію дози. Враховуючи тривалий період напіввиведення ензалутаміду (5,8 дня, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), вплив на ферменти може зберігатися протягом місяця і більше після припинення застосування ензалутаміду. При припиненні застосування ензалутаміду може виникнути потреба у зниженні дози лікарських засобів.

Дані in vitro показують, що ензалутамід може бути інгібітором ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну.  Не оцінювався вплив ензалутаміду на субстрати Р-глікопротеїну in vivo, проте  при клінічному застосуванні ензалутамід може бути індуктором  P-глікопротеїну  через активацію ядерного рецептора прегнану (PХR).  Слід застосовувати із обережністю лікарські засоби із вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами для Р-глікопротеїну (наприклад колхіцин, дабігатрат етексилат, дигоксин), при одночасному застосуванні із лікарським засобом Кстанді, а для підтримання оптимальної концентрації в плазмі може виникати потреба у корекції дози.  

На підставі даних лабораторних досліджень неможливо виключити інгібування BCRP та MRP2 (в кишечнику), а також транспортерів органічних аніонів людини 3 типу (OAT3) і транспортерів органічних катіонів людини 1 (OCT1) (системного). Теоретично можлива індукція цих транспортерів, сумарний вплив на даний час невідомий.

Відсутній клінічно визначений вплив їжі на ензалутамід. Під час клінічних досліджень Кстанді застосовувався незалежно від прийому їжі.

 

Слід застосовувати з обережністю Кстанді пацієнтам з наявністю в анамнезі судом чи інших факторів, що сприяють розвитку судом (включаючи, але не обмежуючись такими факторами: травми головного мозку, інсульт, первинні пухлини головного мозку або метастази в головний мозок, алкоголізм). Крім того, ризик розвитку судом може бути підвищений у пацієнтів, які отримують супутню терапію лікарськими засобами, що знижують судомний поріг.

Ензалутамід є  потужним індуктором ферментів і може призвести  до зниження ефективності  багатьох лікарських засобів, що часто застосовується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому перед початком застосування  ензалутаміду необхідно провести аналіз лікарських засобів, що одночасно застосовуються з ензалутамідом.  Слід уникати одночасного застосування ензалутаміду з засобами, які є чутливими субстратами багатьох метаболізуючих ферментів чи транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), якщо їхня терапевтична дія дуже важлива для пацієнта і якщо складно відкоригувати дозу, базуючись на контролі ефективності чи рівня концентрації в крові.

Необхідно уникати одночасного застосування варфарину та кумариноподібних антикоагулянтів. При одночасному застосуванні Кстанді з антикоагулянтами, що метаболізуються CYP2C9 (такими як варфарин чи аценокумарол), слід додатково контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефективність  ензалутаміду не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, тому при лікуванні цих пацієнтів препарат призначають з обережністю.

Слід дотримуватись обережності щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В згідно класифікацією Чайлд-П’ю), оскільки відсутні остаточні дані про застосування препарату таким пацієнтам (див. розділ «Фамакокінетика»). Кстанді не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою  печінковою недостатністю (клас С згідно з класифікацією Чайлд-П’ю), оскільки відсутні дані про застосування ензалутаміду таким пацієнтам та враховуючи той факт, що ензалутамід первинно виводиться печінкою.

В дослідження AFFIRM не включали пацієнтів, які недавно перенесли інфаркт міокарда (протягом останніх 6 місяців) чи нестабільну стенокардію (протягом останніх 3 місяців), пацієнтів із серцевою недостатністю класу ІІІ-IV за шкалою Нью-йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), за винятком пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛВ) ≥ 45 %, подовженим інтервалом QT, QTcF>470 mc, брадикардією чи неконтрольованою гіпертензією. Ці дані слід брати до уваги у разі  призначення лікарського засобу Кстанді.

Безпека та ефективність одночасного застосування Кстанді з цитотоксичною хіміотерапією не оцінювалась.

Кстанді містить сорбітол (E 420). Пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не слід приймати даний лікарський засіб.

 

Лікарський засіб не показаний для застосування жінкам.

Невідомо, чи ензалутамід або його метаболіти присутні в спермі. Якщо пацієнт має сексуальні відносини з вагітною жінкою, слід використовувати презервативи під час лікування ензалутамідом  і протягом 3 місяців після закінчення прийому ензалутаміду. Якщо пацієнт має статеві контакти  з жінкою репродуктивного віку, у період лікування і протягом 3 місяців після припинення застосування ензалутаміду слід застосовувати презервативи і інші методи контрацепції. Дослідження на тваринах показують наявність репродуктивної токсичності.

 

Так як при застосуванні ензалутаміду спостерігалися психічні і неврологічні порушення, у тому числі судоми, ензалутамід може мати помірний вплив на здатність  керувати автомобілем чи працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів з наявністю в анамнезі судом або з іншими факторами, що сприяють розвитку судом (див. розділ «Особливості застосування»), слід попереджати про можливий ризик при керуванні автомобілем чи роботі з іншими механізмами.  Дослідження з оцінки впливу ензалутаміду на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися.

 

Рекомендована добова доза – 160 мг (4 капсули по 40 мг) 1 раз на добу. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Якщо пацієнт пропустив прийом Кстанді в звичайний час, призначену дозу слід прийняти якомога швидше до звичайного часу. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату протягом цілого дня, лікування слід відновити наступного дня зі звичайної добової дози.

Якщо у пацієнта розвивається токсичність ІІІ ступеня і вище (≥ Grade 3) або небезпечні побічні реакції, прийом препарату необхідно відмінити на один тиждень або до зниження симптомів до рівня ІІ ступеня токсичності і нижче, а потім, якщо це виправдано, відновити прийом в такій же або в зменшеній дозі (120 або 80 мг).

По можливості слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів ферменту CYP2C8. Якщо пацієнт повинен одночасно приймати сильний інгібітор ферменту  CYP2C8, необхідно знизити дозу ензалутаміду до 80 мг 1 раз на добу. Якщо припинено застосування сильного інгібітору ферменту CYP2C8, дозу ензалутаміду слід підвищити до початкового рівня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А згідно з класифікацією Чайлд-П’ю). Рекомендовано дотримуватись обережності щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В згідно з класифікацією Чайлд-П’ю). Лікарський засіб Кстанді не рекомендований для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С згідно з класифікацією Чайлд-П’ю).

Відсутня необхідність корекції дози для пацієнтів з нирковою  недостатністю помірного чи середнього ступеня. Слід дотримуватись обережності щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю чи термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Ензалутамід противопоказаний дітям (віком до 18 років).

 

Відсутній антидот ензалутаміду. Лікування ензалутамідом слід припинити у разі передозування  і вжити відповідних заходів, враховуючи те, що період напіввиведення становить 5,8 дня.  У разі передозування у пацієнтів можливий підвищений ризик виникнення судом.

Побічні реакції.

В ході плацебо-контрольованих досліджень ІІІ фази (AFFIRM) пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували лікування  доцетакселом, ензалутамід застосовували в дозі 160 мг на добу (N=800) порівняно з плацебо (N=399). Середня тривалість лікування ензалутамідом становила 8,3 місяця, тоді як плацебо – 3 місяці. Пацієнтам дозволяли, але не вимагали, приймати преднізолон.

Судоми виникали в 0,8 % пацієнтів, які отримували ензалутамід. Найчастішими побічними реакціями були відчуття приливів  і головний біль.

Нижче  наведені  побічні  реакції,  розподілені   за  частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). Побічні реакції в кожній групі представлені в порядку зменшення серйозності.

 

*Включає всі переломи, за винятком патологічних

 

 

В ході дослідження III фази AFFIRM відмічалися судоми у 6 з 800 пацієнтів (0,8 %), які приймали 160 мг ензалутаміду на добу, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, не відмічалися судоми. Потенційно сприяючі фактори, що могли б підвищувати ризик виникнення судом, існували у деяких пацієнтів. З дослідження AFFIRM були виключені пацієнти з наявністю в анамнезі судом або факторів ризику виникнення судом. Важливим предиктором ризику розвитку судом є доза, про що свідчать дані доклінічних досліджень та дані досліджень зі збільшенням дози. Невідомий механізм, через який ензалутамід може знижувати судомний поріг, але дані, отримані під час дослідження in vitro показують, що ензалутамід і його активні метаболіти зв’язують і можуть пригнічувати активність ГАМА-хлоридних каналів.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30° С.

 

Упаковка.  По 28 капсул у блістері; по 1 блістеру в картонному футлярі; по 4 картонних футляри у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди  / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. 

 

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди  / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. 

 

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди

Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands 

 

Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.