КАРБОХОП лиофил. для инф. 150 мг фл. №1

 

діюча речовина: карбоплатин;

1 флакон містить карбоплатину 150 мг або 450 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована грудка або порошок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A02.

 

Карбоплатин – протипухлинний засіб, що являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їх локалізації. Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняти регресію первинних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну систему організму.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну подібність механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з ефектом укорочення ДНК. Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Концентрація карбоплатину та вільної платини в плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується  відповідно до двофазної кінетики. Початковий період напіввиведення вільної платини становить приблизно 1-2 години, а термінальний період напіввиведення – 3-6 годин. Загальна платина характеризується подібним початковим періодом напіввиведення, але термінальний період напіввиведення в неї триваліший (приблизно 24 години). При повторних введеннях дози протягом 4 днів поспіль накопичення платини в плазмі не спостерігається. Приблизно 85 % платини в плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

У плазмі крові концентрація платини в складі молекули карбоплатину значно перевищує концентрацію вільної платини. Карбоплатин зв’язується з білками плазми крові і повільно виводиться з організму, в основному нирками. 30 % введеної дози виводиться в незміненому вигляді. У пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 60 мл/хв приблизно 60-80 % застосованої дози виводиться із сечею протягом 12 годин після введення.

 

Епітеліальний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів, як монотерапія або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

 

Гіперчутливість до компонентів препарату або до інших сполук платини. Тяжка мієлосупресія. Нещодавня значна крововтрата. Порушення функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 20 мл/хв). Порушення слуху. Пухлини, що кровоточать.

 

Особливі заходи безпеки.

Лікування карбоплатином слід здійснювати під наглядом лікаря-онколога в умовах спеціалізованого стаціонару за наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові оболонки промити водою.

 

При комбінованій терапії карбоплатином у поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами пригнічення функції кісткового мозку посилюється.

Одночасна терапія таких нефротоксичних або ототоксичних препаратів, як аміноглікозиди, ванкоміцин, капреоміцин і діуретики, може підвищувати або загострювати нефротоксичну дію карбоплатину, у тому числі зміну кліренсу креатиніну.

Не рекомендується одночасне застосування карбоплатину з інактивованими вірусними вакцинами. Одночасне застосування живих ослаблених вакцин протипоказано через ризик системного захворювання, що може призвести до летального наслідку.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину. Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Карбоплатин вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням осаду чорного кольору. Тому при застосуванні карбоплатину, як під час приготування розчину, так і при його введенні, слід уникати використання голок, шприців, катетерів та інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити МНВ-моніторинг через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Зниження рівня фенітоїну в сироватці крові спостерігається при одночасному застосуванні карбоплатину і фенітоїну. Це може призвести до повторного виникнення судом і потребувати збільшення дози фенітоїну. Одночасне застосування не рекомендоване з фенітоїном та фосфенітоїном.

При одночасному застосуванні з циклоспорином слід дотримуватися обережності, оскільки можливий ріст імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

 

Регулярно (1 раз на тиждень), а також перед кожним введенням карбоплатину варто здійснювати контроль формених елементів периферичної крові і лабораторних показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Хворих потрібно проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

З появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні) лікування карбоплатином потрібно призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.

Такі симптоми, як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність, можуть бути зумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні карбоплатину у комбінації з 5-фторурацилом.

Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді – з летальними наслідками. Хворих з алергійними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергійних симптомів. У випадку реакції на карбоплатин, подібної до анафілактичної, інфузію слід негайно перервати і призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування карбоплатину у разі розвитку алергічних реакцій протипоказано.

У випадку екстравазації інфузію потрібно негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилась, ввести в іншу вену.

Пацієнти репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування карбоплатином.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке і тривале пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутню терапію нефротоксичними препаратами. Тому перед початком і у процесі лікування карбоплатином необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Явище анемії є частим і кумулятивним і дуже рідко потребує трансфузійної терапії.

Окремі переривчасті курси ін’єкцій карбоплатину не слід повторювати, поки кількість лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів не повернеться до норми і не менш ніж через 4 тижні після попереднього курсу.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема, цисплатином, і/або мають порушення функції нирок. Початкові дози ін’єкцій карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована відносно доз і строків, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти.

Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії.

Рідко карбоплатин спричиняє симптоми нейротоксичного ураження – парестезію, зниження глибоких сухожильних рефлексів, ототоксичні явища. Частота і тяжкість побічних ефектів вища у хворих віком від 65 років і пацієнтів, які раніше лікувалися цисплатином.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти і блювання, спричинених карбоплатином.

Карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапія карбоплатином має проводитися з особливою обережністю.

Порушення зору, у тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у дозах, вищих, ніж рекомендовані, у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії.

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти. Призначаючи дозу, слід враховувати показники функції нирок, оскільки у літньому віці функція нирок часто знижується. Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтів, які отримували карбоплатин. Убиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак ефективність таких вакцин може бути зменшеною.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

 

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю через високу токсичність.

Під час терапії карбоплатином годування груддю слід припинити.

 

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися.

Враховуючи повідомлення про випадки таких небажаних ефектів, як галюцинації, тривожність, страхи, астенія, судомні напади, порушення зору під час лікування карбоплатином, пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Рекомендована доза препарату для раніше не лікованих дорослих з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 4 тижні. Препарат вводити шляхом короткої внутрішньовенної інфузії тривалістю 15-60 хвилин. Курс можна повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не становитиме         2 × 10⁹/л, а вміст тромбоцитів – 100× 10⁹/л.

Пацієнтам із факторами ризику, наприклад, після проведення мієлосупресивної терапії і/або променевої терапії, хворим з тяжким загальним станом карбоплатин рекомендується призначати у початковій дозі 300-320 мг/м² поверхні тіла. Для хворих віком понад 65 років, залежно від загального стану здоров’я, може бути потрібне зменшення дози на початковому етапі або при подальшому лікуванні.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози у наступних курсах лікування.

Порушення функції нирок. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до показників швидкості клубочкової фільтрації.

Відповідні рекомендації наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

 

Комбіноване лікування. Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від режиму і схеми лікування.

Дози карбоплатину можна розрахувати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК).

Доза (мг) = Бажана ППК (мг/мл∙хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

Відповідні рекомендації наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

 

Примітка. Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у мг, а не мг/м².

 

Для розчинення 150 мг або 450 мг препарату вміст флакона розводять відповідно у 15 мл або 45 мл стерильної води для ін’єкцій або 5 % розчину декстрози для ін’єкцій, або 0,9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій для отримання розчину карбоплатину з концентрацією 10 мг/мл. Флакон струшують до повного розчинення ліофілізованого порошку. В подальшому перед внутрішньовенним введенням приготований розчин розводять до концентрації 0,5 мг/мл за допомогою 5 % розчину декстрози або 0,9 % розчину хлориду натрію.

Алюміній вступає в реакцію з карбоплатином з утворенням осаду, внаслідок чого активність діючої речовини зменшується. У зв'язку з цим не слід використовувати голки або системи для внутрішньовенного введення з алюмінієвими частинами, що можуть контактувати з цим лікарським засобом, для приготування розчину карбоплатину або його введення пацієнтові.

 

Безпека і ефективність застосування карбоплатину дітям не встановлені, тому карбоплатин не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

 

Передозування препарату може призводити до розвитку вираженої мієлосупресії, а також до порушення функції печінки та нирок, втрати зору.

Лікування симптоматичне. Специфічного антидоту не існує. Гемотрансфузія та пересадка кісткового мозку можуть допомогти зменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи кровотворення.

 

Інфекції та інвазії: інфекційні ускладнення.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): вторинні новоутворення на тлі терапії.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: гостра промієлоцитна лейкемія, недостатність кісткового мозку. Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах – тромбоцитопенія (мінімальна кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л). Кількість тромбоцитів у крові зазвичай знижується до мінімуму через 14-21 день і відновлюється протягом 35 днів після введення препарату. Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів з порушеннями функції нирок, хворих, які раніше одержували хіміо- і/або променеву терапію, з ослабленим загальним станом здоров’я і віком від 65 років. У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія зазвичай є оборотною і некумулятивною.

Лейкопенія. Відновлення кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату (мінімальна кількість лейкоцитів спостерігається через 14-28 днів).

Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1 × 10⁹/л); фебрильна нейтропенія.

Анемія з рівнями гемоглобіну < 11 г/дл у пацієнтів з нормальними початковими показниками.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100 × 10⁹/л, а лейкоцитів – 4 × 10⁹/л. Якщо ж кількість клітин менша цих рівнів, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5-6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримуюча трансфузійна терапія, переливання крові. Щоб уникнути глибокої мієлосупресії, повторні курси лікування карбоплатином не слід проводити раніше ніж через 4 тижні.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, задишка, респіраторні розлади, фіброз легень, який проявляється відчуттям стиснення грудної клітки та диспное.

З боку травного тракту: нудота без блювання; блювання. Зазначені симптоми зазвичай минають протягом 24 годин після введення карбоплатину. Вони можуть бути послаблені за допомогою антиеметиків. Біль у животі, діарея або запор, зменшення маси тіла; мукозити, стоматити, запалення стравоходу, анорексія. Порушення смаку, відсутність апетиту.

З боку центральної та периферичної нервової системи: периферична нейропатія. У більшості хворих симптоми нейротоксичного ураження обмежуються парестезією і зниженням глибоких сухожильних рефлексів. Частота і тяжкість побічних ефектів вища в осіб літнього віку і пацієнтів, які раніше лікувалися цисплатином. Парестезія, наявна до початку терапії карбоплатином, може посилюватися в процесі лікування карбоплатином.

Порушення функції центральної нервової системи: порушення смаку, галюцинації, тривожність, страхи, астенія, жахливі сновидіння, цереброваскулярні розлади, включаючи гостре порушення мозкового кровообігу, судомний синдром, сенсорні порушення. Симптоми порушення функцій центральної нервової системи можуть супроводжувати протиблювотну терапію. Загальна частота неврологічних побічних ефектів збільшувалася у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з карбоплатином. Це може бути пов’язане з більшим кумулятивним впливом.

З боку органів зору: випадки тимчасового порушення зору, іноді аж до транзиторної втрати зору, на тлі терапії із застосуванням препаратів платини. Найчастіше такі випадки спостерігаються у разі застосування високих доз препарату, при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок. У період постмаркетингових досліджень повідомлялося про виникнення невриту зорового нерва.

З боку органів слуху: ототоксичність, зниження гостроти слуху, шум/дзвін у вухах. При лікуванні карбоплатином слух може ще погіршитися у пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином. Рідко – втрата слуху.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності ферментів печінки, лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), загального білірубіну. Рівень лужної фосфатази збільшувався частіше, ніж рівні АСТ, АЛТ і загального білірубіну. Більшість з цих розладів  минали спонтанно в ході курсу терапії. Виражена печінкова дисфункція (включаючи гострий некроз печінки), що виникала після застосування карбоплатину у дозах, вищих за рекомендовані.

З боку нирок і сечовидільної системи: нефротоксичні ефекти зазвичай не є дозолімітуючими у пацієнтів, які лікуються карбоплатином, і не вимагають запобіжних заходів на зразок гідратації великим об’ємом рідини або форсованого діурезу. При терапії карбоплатином можливе підвищення рівнів сечовини і креатиніну в сироватці крові, а також зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, що свідчить про порушення функції нирок. Частота і тяжкість нефротоксичних уражень може бути більшою серед пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок. Точно не з’ясовано, чи може відповідна гідратація запобігти таким ефектам. При значних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином. Гіперурикемія, гемолітично-уремічний синдром. Були зафіксовані випадки гематурії і набряків. Болісне, утруднене сечовипускання.

З боку імунної системи: еритематозні висипання, кропив’янка, свербіж, пропасниця; анафілаксія, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, тахікардію, свистяче дихання, задишку, артеріальну гіпотензію, кропив’янку, набряк та почервоніння обличчя.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, аритмія, цереброваскулярні порушення, серцево-судинні розлади, тахікардія, геморагічні ускладнення, емболія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку шкіри та її придатків: алопеція; еритема, висипання, свербіж, кропив’янка.

З боку репродуктивної системи: азоспермія та аменорея.

Метаболічні розлади: дегідратація, зниження рівнів електролітів сироватки крові (натрію, магнію, калію та кальцію), що виникали після терапії карбоплатином, однак вони не були досить вираженими і не спричиняли появу клінічних ознак або симптомів.

Загальні розлади: озноб, пропасниця, головний біль, загальне нездужання, грипоподібний синдром.

Реакції у місці введення: печіння, почервоніння, набряк, кропив’янка, крововилив; больовий синдром; екстравазація; некроз внаслідок екстравазації.

 

2 роки.

 

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Оcкільки алюміній може реагувати з карбоплатином, призводячи до утворення осаду або до втрати активності препарату, для приготування та введення розчину карбоплатину не рекомендується використовувати голки та інше обладнання для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію.

Розводити тільки розчинниками, вказаними в розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішувати і не застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі.

 

По 150 мг або 450 мг препарату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

 

За рецептом.

 

Гленмарк Дженерікс С.А. / Glenmark Generics S.A.

 

Вулиця 9, № 593, Промисловий парк Пілар – провінція Буенос-Айрес, Аргентина/

Calle 9, № 593, Industrial Park Pilar – Province of Buenos Aires, Republica Argentina.