ИМАТИНИБ-ТЕВА табл. п/о 400 мг блистер №30

 

 

діюча речовина: іматиніб (у вигляді іматинібу мезилату);

1 таблетка містить іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату) 100 мг або 400 мг;

ядро: кальцію гідрофосфат, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка: Opadry butterscotch II 85F97369: спирт полівініловий (частково гідролізований), титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X Е01.

 

 

Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

 

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

 

Терапію повинен проводити спеціаліст, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

Препарат у дозах 400-600 мг призначають один раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід опустити таблетку у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід прийняти відразу після повного розчинення таблетки.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичні крові
 < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

Рекомендована доза іматинібу для для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить – 600 мг на добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить             600 мг/добу. Бластний криз визначається якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: повідомлялося про продовження лікування іматинібом до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування іматинібу дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить
600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку іматинібу при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії іматинібом може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом іматинібу дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія іматинібом в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час є відомості про продовження лікування іматинібом до прогресування захворювання.

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: повідомлялося, що лікування іматинібом продовжувалося до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза іматинібу для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні іматинібу слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування іматинібу доти, доки буде спостерігатися зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування іматинібом можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до
300 мг/добу або з 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – з 340 до
260 мг/м² на добу.

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці 1.

 

Таблиця 1

 

 

Досвід лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років відсутній. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений. Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ не встановлена. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендацій щодо дозування.

Іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

 

Таблиця 2

 

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

 

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні ефекти, пов'язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м'язів і висипання, біль у животі, втомлюваність. Також повідомлялося про поверхневий набряк, який описувався переважно як періорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалась прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневим набряком, можуть разом бути описані як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому іматинібу та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність).

Інфекції та інвазії: herpes zoster, herpes simplex, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис, грибкова інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи): синдром лізису пухлини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія, гемолітична анемія.

З боку метаболізму та обміну речовин: анорексія, гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: безсоння, депресія, зниження лібідо, тривожність, сплутана свідомість.

З боку нервової системи: головний біль², запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам'яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок, підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва.

З боку органів зору: набряк повік, посилення сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору, подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк, катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи⁴: гіперемія, кровотеча, пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, субдуральна гематома, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно, аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.

З боку дихальної системи: диспное, носова кровотеча, кашель, плевральний випіт⁵, фаринголарингеальний біль, фарингіт, плевритний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.

З боку травної системи: нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль⁶, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит, коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність⁸, некроз печінки⁸.

З боку шкіри та її похідних: періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання, свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості, пустульозний висип, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, забій, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: м'язові спазми та судоми, біль у м'язах та кістках, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках⁹, набряк суглобів, скутість у суглобах і м'язах, м'язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: біль в ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання, хронічна ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника.

Загальні порушення: затримка рідини і набряк, втомлюваність, слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння, біль у грудях, загальне нездужання.

Дослідження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня амілази у крові.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

Про нижчезазначені реакції повідомлялося переважно під час постмаркетингових спостережень. Оскільки ці реакції спостерігались у популяції невизначеної кількості, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією іматинібу.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи): крововилив у пухлину/некроз пухлини.

З боку імунної системи: анафілактичний шок.

З боку нервової системи: набряк головного мозку.

З боку органа зору: крововилив у скловидне тіло.

З боку серцево-судинної системи: тромбоз/емболія, перикардит, тампонада серця.

З боку дихальної системи: гостра дихальна недостатність¹, інтерстиціальне захворювання легень.

З боку травної системи: кишково-шлункова  непрохідність/обструкція, перфорація шлунка чи кишечнику, дивертикуліт.

З боку шкіри та її похідних: синдром еритродизестезії долонь та ступнів, ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай, токсичний епідермальний некроліз, висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром).

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: аваскулярний некроз/некроз кульшового суглоба, затримка росту у дітей.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: хронічна ниркова недостатність.

¹ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Загальний аналіз крові: цитопенія при ХМЛ, зокрема нейтропенія і тромбоцитопенія.

Біохімічний аналіз крові: виражене підвищення рівня трансаміназ або білірубіну у пацієнтів з ХМЛ. В більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами спостерігалися випадки підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) та АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4, випадки підвищення рівня білірубіну.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали фатальний наслідкок, у тому числі у пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

 

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування іматинібом. Як правило, наслідки, про які повідомлялось у таких випадках, були оборотними. У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

Повідомлялося про блювання, діарею, анорексію при разовому застосуванні іматинібу в дозі 400 мг та про  зменшення кількості лейкоцитів, діарею при разовому застосуванні іматинібу в дозі 980 мг.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

 

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування іматинібу вагітним. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Іматиніб не слід призначати в період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку слід проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Повідомлялося, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат, не повинні годувати груддю.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю людей не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

 

Діти. Немає досвіду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років. Досвід лікування дітей з Ph+ГЛЛ обмежений, а з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

 

При призначенні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. При одночасному застосуванні іматинібу з іншими лікарськими засобами існує потенціал лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Протягом лікування іматинібом повідомлялося про клінічні випадки розвитку гіпотиреозу у пацієнтів, які отримують замісну терапію левотироксином після тиреоїдектомії. У таких пацієнтів потрібно часто перевіряти рівні тиреотропного гормону (ТТГ).

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Повідомлялося про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легень, асцит, поверхневі набряки) у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ, які приймають іматиніб. Тому пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти масу тіла. При раптовому швидкому збільшенні маси тіла слід провести ретельне обстеження і у разі необхідності призначити відповідне лікування. Такі випадки частіше спостерігались у літніх пацієнтів і пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Таким пацієнтам слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале застосування іматинібу може бути пов’язане з клінічно значущим погіршенням ниркової функції. Тому до початку та після її під час терапії іматинібом слід перевіряти функцію нирок, особливо у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. При розвитку порушення функціонування нирок слід застосовувати відповідні методи лікування.

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та вибухаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гену PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

 

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення або нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 

Діючі речовини, що інгібують активність ізоензиму CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26 % і 40 %, відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати іматиніб одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4, можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом, фосфенітоїном, примідоном або препаратами звіробою) може значно знижувати ефективність іматинібу.

При попередньому призначенні 14 здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг щоденно протягом 8 діб) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалось підвищення кліренсу перорально прийнятої дози іматинібу в 3,8 раза (90 % довірчий інтервал = в 3,5-4,3 раза), що призвело до середнього зниження максимальної концентрації (C_max), значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до 24 годин (AUC_0-24) і значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞  (AUC_0-∞) на 54 %, 68 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину перед застосуванням іматинібу. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. У ході двох досліджень щодо одночасного призначення іматинібу і препаратів, що містять звіробій, спостерігалось зменшення AUC іматинібу на 30-32 %. Для пацієнтів, яким було призначено рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, слід розглянути необхідність застосування альтернативних засобів, що мають менший ензиміндукуючий потенціал.

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у                   2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідін).

Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA-редуктази, таких як статини та інші).

Іматиніб також інгібує активність CYP2C9 і CYP2C19 in vitro. Спостерігалась пролонгація PT після одночасного призначення варфарину. Тому при призначенні кумаринів слід проводити нетривалий моніторинг PT на початку та наприкінці лікування іматинібом і при зміні дозування. Альтернативно слід розглянути доцільніть призначення низькомолекулярного гепарину.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23 %. Одночасне призначення іматинібу і субстратів CYP2D6, таких як метопролол, не призводить до виникнення факторів ризику взаємодії між препаратами, тому корекція дози не потрібна.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5 мкмоль/л при терапевтичних рівнях).

Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з     Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

 

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Рh+) і гострому лімфоїдному лейкозі. У ході досліджень утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl-тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофільного синдрому/хронічної езозинофільної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (вибухаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl-тирозинкінази.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об'єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об'єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб.

Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для показника площі під кривою «концентрація-час» становить 40-60 %. При прийомі препарату з їжею, що має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще відмічається незначне зниження ступеня всмоктування.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою – з ліпопротеїдом).

Виведення. Після застосування per os ¹⁴С-міченого  іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68 % введеної дози, а із сечею – 13 % дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % – з калом та 5 % – із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Період напіввиведення іматинібу у здорових добровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози.

 

 

 

100 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «IT» і «1», розділеним лінією розлому з одного боку;

400 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «IT» і «4», розділеним лінією розлому з одного боку.

 

Термiн придатності. 2 роки.

 

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

100 мг: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 6, або 12 блістерів у коробці;

400 мг: по 6 таблеток у блістері; по 5 блістерів в коробці.

 

Категорія вiдпуску. За рецептом.

 

Пліва Хрватска д.о.о.

PLIVA Hrvatska d.o.o.

 

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.

Prilaz baruna Filipovica 25, 10000 Zаgreb, Croatia.