ФЛУДАРАБИН «ЭБЕВЕ» конц. д/р-ра д/инф. 50 мг фл. 2 мл №1

 

 

діюча речовина: fludarabine phosphate;

1 мл концентрату містить 25 мг флударабіну фосфату;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат дигідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Аналоги пурину. Код АТС L01B B05.

 

Лікування B-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів з достатніми резервами кісткового мозку.

Терапія першої лінії Флударабіном «Ебеве» показана на пізніх стадіях захворювання (III/IV стадії за класифікацією Райя (стадія С за класифікацією Біне)) або на І/ІІ стадіях за класифікацією Райя (А/В стадіях за класифікацією Біне), якщо у хворого спостерігаються симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

 

Підвищена чутливість до активної субстанції або до інших компонентів препарату. 

Виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період вагітності або годування груддю.

 

Зазвичай початкова доза Флударабіну «Ебеве» становить 25 мг/м² площі поверхні тіла на добу. Препарат вводити внутрішньовенно щодня протягом 5 днів (1 курс). Курси повторювати з інтервалами 28 діб.

Необхідну кількість препарату (розраховану виходячи із площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. У разі введення шляхом внутрішньовенної струминної ін’єкції, концентрат у шприці розводити 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно препарат може бути розведений 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і введений шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 30 хв.

Оптимальна тривалість лікування чітко не встановлена. Тривалість лікування залежить від успіху лікування і переносимості лікарського засобу. Рекомендується проводити лікування Флударабіном «Ебеве» до досягнення максимальної відповіді на терапію (зазвичай потрібно 6 курсів), після чого препарат слід відмінити.

Інформація про застосування Флударабіну «Ебеве» для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки відсутня. Призначати препарат таким хворим слід з обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь від лікування переважає потенційний ризик. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати щодо надмірної токсичності та здійснювати корекцію доз з урахуванням токсичності або відповідно припиняти введення лікарського засобу.

Якщо кліренс креатиніну становить 30-70 мл/хв, дози Флударабіну «Ебеве»  необхідно знижувати на 50 % і ретельно контролювати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв лікування Флударабіном «Ебеве»  протипоказане.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам літнього віку (> 75 років).

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну.

Призначає лікарський засіб кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Препарат необхідно вводити лише внутрішньовенно. Хоча не повідомлялося про місцеві реакції при паравенозному введенні флударабіну фосфату, проте необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Слід використовувати тільки чистий і безбарвний розчин без механічних включень. Не використовувати препарат у випадку пошкодження упаковки.

 

На підставі досвіду застосування флударабіну найбільш поширеними побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, лихоманку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична нейропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі.

У пацієнтів, які отримували лікування флударабіном, траплялися випадки тяжких інфекцій, спричинених умовно патогенними мікроорганізмами. Є повідомлення про летальні випадки внаслідок розвитку тяжких побічних ефектів.

Інфекції та інвазії. Спостерігалися інфекції (зокрема пневмонія), опортуністичні інфекції (зокрема реактивація латентних вірусних інфекцій, спричинених вірусами Herpes zoster і Епштейна-Барр (ВЕБ), або прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія). У поодиноких випадках спостерігалися лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна-Барра у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється із попередньою, одночасною або подальшою терапією алкілуючими агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією).

З боку системи крові і лімфатичної системи. Пригнічення функції кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія); мієлосупресія може бути тяжкою і кумулятивною.

З боку імунної системи. Були окремі повідомлення про аутоімунні захворювання (включаючи аутоімунну гемолітичну анемію, тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Еванса, набуту гемофілію, пемфігус).

Метаболічні розлади. Анорексія, синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостатність, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гіпокальціємію, гіперурикемію, гематурію, уратну кристалурію, гіперфосфатемію).

З боку нервової системи. Периферична нейропатія, сплутаність свідомості. Зафіксовані випадки, такі як коматозний стан, ажитація, судомні напади.

З боку органів зору. Порушення зору, неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.

З боку серцево-судинної системи. Відзначені випадки серцевої недостатності та аритмії.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини і середостіння. Кашель, легенева токсичність (включаючи фіброз легенів, пневмоніт, задишку).

З боку травної системи. Блювання, діарея, нудота, стоматит, шлунково-кишкові кровотечі, відхилення рівнів панкреатичних ферментів.

Гепатобіліарні розлади. Відзначені випадки відхилення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри і підшкірних тканин. Шкірні висипання, рак шкіри, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона.

З боку нирок і сечовидільної системи. Невідомо – геморагічний цистит.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції. Пропасниця, стомлюваність, слабкість, набряки, мукозит, озноб, нездужання.

 

Високі дози флударабіну фосфату спричиняють необоротне ураження центральної нервової системи з такими проявами як сліпота, коматозний стан і летальний наслідок. Передозування також може спричинити тяжку тромбоцитопенію і нейтропенію внаслідок пригнічення функції кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну невідомий. У разі передозування препарат слід відмінити і призначити підтримуюче лікування.

 

Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід. Виходячи з фармакодинамічних властивостей, флударабін може спричиняти значні вроджені вади розвитку плода при застосуванні препарату під час вагітності, тому препарат протипоказаний у період вагітності. Невідомо, чи проникає флударабін у грудне молоко людини. З огляду на можливість серйозних небажаних реакцій у немовлят, які одержують грудне молоко, годування груддю під час терапії флударабіном протипоказане.

 

Безпека та ефективність застосування флударабіну фосфату дітям не встановлені, тому пацієнтам цієї вікової категорії препарат не слід призначати.

 

Розводити Флударабін «Ебеве»  необхідно в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал.

При маніпуляціях і приготуванні розчинів препарату необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вжити заходів, аби розчин флударабіну фосфату не потрапив на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися одноразовими рукавичками і захисними окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку ретельно промити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Необхідно уникати вдихання препарату.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Усі відходи, включаючи залишки препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих вимог та знищувати шляхом високотемпературного спалювання.

 

 

 

 

 

Лікування Флударабіном «Ебеве»  має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Флударабіну «Ебеве», є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці (у холодильнику) або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно. Якщо розчин не вводити негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач, і в нормі розчин повинен зберігатися не довше 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем у суворо асептичних умовах.

Нейротоксичність. При лікуванні гострого лейкозу флударабіну фосфатом у високих дозах були відзначені тяжкі неврологічні ефекти, включаючи сліпоту, коматозний стан і летальний наслідок. Симптоми з’являлися через 21-60 днів від моменту отримання останньої дози. Токсичні ураження центральної нервової системи спостерігалися у деяких пацієнтів, які одержували внутрішньовенно дози, приблизно у 4 рази вищі за рекомендовані при хронічному лімфолейкозі (96 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5-7 днів). При терапії флударабіну фосфатом у дозах, рекомендованих при хронічному лімфоцитарному лейкозі, тяжкі неврологічні ефекти відзначаються у деяких випадках (коматозний стан, судомні напади, ажитація) або епізодично (сплутаність свідомості). Постмаркетинговий досвід застосування флударабіну свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше або пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень. Пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак неврологічних побічних ефектів.

Вплив флударабіну фосфату на центральну нервову систему при тривалому застосуванні не вивчено.

Проте у деяких випадках пацієнти добре переносили терапію у рекомендованій дозі протягом відносно тривалих періодів (до 26 курсів лікування). Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я флударабіну фосфат слід призначати з обережністю і лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Особливо це стосується хворих із тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенією, анемією та/або гранулоцитопенією), імунодефіцитом або опортуністичними інфекціями в анамнезі.

При лікуванні флударабіну фосфатом може спостерігатися тяжке пригнічення функції кісткового мозку (анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія). Крім того, може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча пригнічення функції кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, при лікуванні флударабіну фосфатом необхідний ретельний моніторинг гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є потужним антинеопластичним засобом, який може чинити значний побічний токсичний вплив. Пацієнти, котрі одержують препарат, повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак гематологічних і негематологічних токсичних ефектів. Рекомендується періодично контролювати кількість формених елементів периферичної крові для виявлення розвитку анемії, нейтропенії і тромбоцитопенії. Повідомлялося про кілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значущих епізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, необхідна обережність при терапії флударабіну фосфатом, якщо у процесі подальшого лікування планується забір стовбурних клітин з наступною аутотрансплантацією.

Були відзначені випадки розвитку посттрансфузійної реакції «трансплантат проти хазяїна» (спричиненої імунокомпетентними донорськими лімфоцитами) після переливання неопроміненої крові пацієнтам, які одержували флударабіну фосфат. Ця реакція часто призводить до летального наслідку, тому пацієнти, які потребують гемотрансфузії до або після лікування флударабіну фосфатом, повинні одержувати винятково опромінену кров.

Повідомлялося про поодинокі випадки оборотного загострення наявного раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або ж після лікування флударабіну фосфатом.

У хворих на хронічний лімфолейкоз з великими пухлинними масами лікування флударабіну фосфатом може спричинити синдром лізису пухлини вже у перший тиждень терапії. Тому необхідно вживати відповідних заходів для запобігання розвитку цього ускладнення у пацієнтів групи ризику.

Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, під час або після лікування флударабіну фосфатом іноді розвиваються реакції, що загрожують життю або навіть летальні аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія під час лікування флударабіну фосфатом, відзначався рецидив гемолізу після поновлення лікування флударабіном. Необхідно пильно стежити за ознаками можливого розвитку аутоімунної гемолітичної анемії (такими як зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса) у пацієнтів, які одержують Флударабін «Ебеве». У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії флударабіну фосфатом. Найпоширенішими лікувальними заходами при аутоімунній гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові і терапія адренокортикостероїдами.

Загальний кліренс з організму головного метаболіту 2-фтор-ара-А корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркової екскреції у процесі елімінації флударабіну. У пацієнтів з порушеннями функції нирок було відзначено збільшення експозиції препарату (площі під фармакокінетичною кривою для 2-фтор-ара-А). У разі підозрюваних порушень функції нирок або ж при лікуванні хворих віком від 65 років і старше необхідно визначати кліренс креатиніну. Пацієнтам літнього віку (від 75 років) препарат слід призначати з обережністю через недостатність клінічних даних щодо застосування флударабіну фосфату для лікування таких хворих.

Чоловіки і жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і протягом 6 місяців після закінчення терапії флударабіну фосфатом. 

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час і після лікування флударабіну фосфатом.

Пацієнтам, резистентним до флударабіну фосфату, не слід призначати хлорамбуцил, оскільки більшість таких хворих резистентні також і до хлорамбуцилу.

 

Вплив флударабіну фосфату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не вивчався, але враховуючи вплив на нервову систему та орган зору, під час лікування флударабіном слід утриматися від керування автотранспортом.

 

Застосування флударабіну фосфату у поєднанні з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу часто призводило до летального наслідку через високу легеневу токсичність. Тому не рекомендується призначати флударабіну фосфат у комбінації з пентостатином.

Дипіридамол та інші інгібітори захоплення аденозину можуть знижувати терапевтичну ефективність флударабіну фосфату.

При комбінованій хіміотерапії флударабіну фосфатом і цитарабіном хворих на хронічний лімфолейкоз і гострий мієлоїдний лейкоз спостерігалася фармакокінетична взаємодія. На ракових клітинних лініях виявлено підвищення внутрішньоклітинних рівнів арабінозилцитидинтрифосфату (Ара-ЦТФ) у лейкозних клітинах у разі введення цитарабіну після флударабіну фосфату. Це стосується як максимальної внутрішньоклітинної концентрації, так і загальної внутрішньоклітинної експозиції (AUC). Концентрація цитарабіну у плазмі крові і швидкість елімінації Ара-ЦТФ при цьому не змінюються.

 

Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним фторованим нуклеотидом, аналогом антивірусного агента відарабіну (ара-А, 9‑β-D-арабінофураносиладеніну), який відносно стійкий до дезамінування під дією ферменту аденозиндезамінази.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється з утворенням 2-фтор-ара-А, який захоплюється клітинами і потім на внутрішньоклітинному рівні фосфорилюється з участю дезоксицитидинкінази до активного трифосфату (2-фтор-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу (α/δ і ε), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, він частково інгібує РНК-полімеразу II з наступним зниженням білкового синтезу.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2-фтор-ара-АТФ залишаються нез’ясованими, вважається, що інгібування клітинного росту пояснюється всіма трьома факторами – впливом на синтез ДНК, РНК і білка, однак вплив на синтез ДНК є домінантним. Крім того, дослідження in vitro показали, що вплив 2‑фтор-ара-А запускає процес апоптозу з інтенсивною фрагментацією ДНК у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз.

2-фтор-ара-АМФ є водорозчинними проліками, які в людському організмі швидко і повністю дефосфорилюються з утворенням нуклеозиду флударабіну (2-фтор-ара-А). Інший метаболіт, 2-фтор-ара-гіпоксантин (головний метаболіт у собак), у людини виявляється лише у незначних кількостях.

Не було виявлено явної кореляції між фармакокінетикою 2-фтор-ара-А та ефективністю лікування онкологічних хворих.

Після першої 30‑хвилинної внутрішньовенної інфузії хворим на ХЛЛ флударабіну фосфату у дозі 25 мг/м² поверхні тіла середня максимальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові становила 3,5-3,7 мкмоль у кінці інфузії. Після п’ятого введення препарату відповідні показники становили 4,4-4,8 мкмоль у кінці інфузії, що свідчить про помірне накопичення лікарського засобу. Протягом п’ятиденного курсу лікування мінімальна концентрація              2-фтор-ара-А у плазмі крові збільшилася приблизно в 2 рази. Кумуляція 2-фтор-ара-А після кількох курсів терапії виключається. Зниження концентрації 2-фтор-ара-А у плазмі крові має трифазний характер. Період напіввиведення у початковій фазі становить приблизно 5 хв, у проміжній – 1-2 години, а у термінальній фазі – приблизно 20 годин.

Згідно з результатами фармакокінетичних досліджень, середній загальний плазмовий кліренс 2-фтор-ара-А становить 79 ± 40 мл/хв/м² поверхні тіла (2,2 ± 1,2 мл/хв/кг маси тіла), а середній об’єм розподілу – 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг). Спостерігається велика інтеріндивідуальна варіабельність показників. Концентрація 2-фтор-ара-А у плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою лінійно зростають зі збільшенням доз, а період напіввиведення, плазмовий кліренс і об’єм розподілу є дозонезалежними.

Прояви нейтропенії та коливання рівня гематокриту вказували на те, що цитотоксичність флударабіну фосфату пригнічує гемопоез дозозалежним чином.

2-фтор-ара-А виводиться переважно через нирки. Із сечею екскретується 40-60 % введеної внутрішньовенно дози. Після введення міченого ізотопом ³H-2-фтор-ара-АМФ уся радіоактивність екскретується з сечею. Оскільки у пацієнтів з порушеннями функції нирок загальний кліренс 2-фтор-ара-А знижений, у таких випадках необхідно зменшувати дози. Дослідження in vitro не виявили значного зв’язування 2-фтор-ара-А з білками плазми крові.

 

2-фтор-ара-А активно абсорбується лейкозними клітинами, після чого він рефосфорилюється до моно- і дифосфату, а потім до трифосфату. Флударабіну трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є головним внутрішньоклітинним метаболітом. Наскільки відомо, лише він має цитотоксичну дію. Максимальна концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз спостерігається приблизно через 4 години після введення препарату і становить приблизно 20 мкмоль при значній інтеріндивідуальній варіації показників. Концентрація      2-фтор-ара-АТФ у лейкозних клітинах значно вища за максимальну концентрацію 2-фтор-ара-А у плазмі крові, що свідчить про накопичення препарату у клітинах-мішенях. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro була виявлена лінійна залежність між позаклітинною експозицією 2-фтор-ара-А (яка залежить від концентрації 2-фтор-ара-А і тривалості інкубації) і внутрішньоклітинною концентрацією 2-фтор-ара-АТФ. Період напіввиведення  2-фтор-ара-АТФ з клітин-мішеней становить 15-23 години.

 

Основні фізико-хімічні властивості: при випуску серії: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин; при зберіганні протягом терміну придатності: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

 

Приготовлений розчин не змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

 

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання розчинів для інфузій зазначені у розділі «Особливості застосування».

 

По 2 мл (50 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з хлорбутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

 

За рецептом.

 

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

 

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.