ФАЗЛОДЕКС раствор для инъекций 250 мг шприц 5 мл №2

 

діюча речовина: 1 попередньо заповнений  шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини:  етанол 96 %, спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, від безбарвного до жовтого кольору, в’язка рідина.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ  L02B A03.

 

Фулвестрант є конкурентим антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких  порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлинах з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних агоністам естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.

Клінічне дослідження фази ІІІ CONFIRM було проведено з участю 736 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі або після ад’ювантної ендокринної  терапії   або  прогресування  після  ендокринної  терапії  з  приводу пізніх  стадій захворювання. У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала або відзначався рецидив  на  тлі  антиестрогенної  терапії  (підгрупа  АЕ),  і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресувала або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування Фазлодексу в дозі 500 мг (n = 362) з Фазлодексом у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче у Таблиці 1.

Таблиця 1. Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

 

 

 

^а Фазлодекс показаний пацієнткам, чия хвороба рецедивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ не є остаточними.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75 % обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами загальної виживаності при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при 75 % обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування Фазлодексу в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування Фазлодексу в дозі 250 мг).

^e Пацієнти з кращою об’єктивною відповіддю повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥ 24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан-Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

 

Два клінічні дослідження фази ІІІ були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі або після ад’ювантної гормональної терапії, або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77 % популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення Фазлодексу в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). В цілому Фазлодекс у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у відношенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83 % пацієнток, які отримували Фазлодекс, порівняно з 85 % пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для Фазлодексу в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95 % ДІ 0,82-1,10). Рівень об’єктивної відповіді для Фазлодексу у дозі 250 мг становив 19,2 % порівняно з 16,5 % для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували Фазлодекс, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків Фазлодексу у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95 % ДІ 0,86-1,19).

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування Фазлодексом у дозі             250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або Фазлодексом у дозі 500 мг або Фазлодексом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На даний час немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверждено даними ультразвукового обстеження.

Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або Фазлодексом у дозі 500 мг або Фазлодексом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Фазлодекс не показаний для лікування дітей.

У відкритому дослідженні фази II досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентраціями препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.

Після введення Фазлодексу у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування Фазлодексу у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (CV)]: AUC 475 [33,4 %] нг.день/мл,                   C_max 25,1 [35,3 %] нг/мл, C_min 16,3 [25,9 %] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводилось. Роль глобуліну, що зв’язується із статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена.

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації  ендогенних  стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти  17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях видалення –                 з калом, при цьому менше 1 % виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс,                     11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.

При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази III не виявлено відмінностей  у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.

Ступінь впливу легкого або помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препарату, проведеному з участю пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A та B за Чайлдом-П’ю). Нетривало застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здоровими особами у пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалося збільшення AUC приблизно до 2,5 раз. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, яким вводиться Фазлодекс, буде добре переноситись. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю) не оцінювалися.

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному з участю 30 дівчаток з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти мали вік від 1 до 8 років і отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація у рівноважному стані (Cmin, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.

 

Фазлодекс показаний для лікування жінок у постменопаузі з місцево-прогресуючим або метастатичним раком молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів при рецидиві захворювання на тлі або після ад’ювантної терапії антиестрогенами чи при прогресуванні захворювання на тлі терапії антиестрогенами.

 

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допомоміжних речовин.

Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

 

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не показали клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином для пацієнтів, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP 3А4, коррекція дози не потрібна.

 

Фазлодекс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Фармакокінетика»).

Фазлодекс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, Фазлодекс слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнтів, хворих на геморагічний діатез, тромбоцитопенію, або тих, які приймають антикоагулянти.

Тромбоемболічні явища зазвичай спостерігаються у жінок, хворих на прогресуючий рак молочної залози, і були зареєстровані у клінічних дослідженнях Фазлодексу (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні Фазлодексу пацієнтам, які входять до групи ризику.

Не існує даних довгострокових досліджень щодо впливу фулвестранту на кістки. Через механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

Фазлодекс не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскільки його безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено (розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнткам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Фазлодекс протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Було показано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення препарату у щурів і кролів. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій і смерті плода. Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування Фазлодексом, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Під час лікування Фазлодексом грудне вигодовування слід припинити. Фулвестрант екскретується в молоко у годуючих щурів. На даний час невідомо, чи виділяється фулвестрант у грудне молоко людини. Враховуючи можливість виникнення у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, серйозних небажаних реакцій, спричинених фулвестрантом, годування груддю протипоказане у період застосування цього лікарського засобу (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив лікування Фазлодексом на фертильність у людини не досліджений.

 

Фазлодекс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки при лікуванні Фазлодексом повідомлялося про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких під час керування транспортними засобами або роботі з механізмами розвинулася ця небажана реакція, слід дотримуватися обережності.

 

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом один місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

Для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригування дози не потрібно. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), тому таким пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнтам Фазлодекс слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Фазлодекс слід вводити у вигляді двох послідовних, повільних (1-2 хвилини на ін’єкцію), внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю.

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку «BD SafetyGlideÔ») перед використанням.

Упродовж усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися позаду голки.

Для кожного з двох шприців:

•  Витягнути скляний циліндр шприца з картриджа і перевірити, чи він не пошкоджений.

• Зламати печатку білого пластикового ковпачка на сполучній частині (насадці Люера) шприца Люера, щоб видалити ковпачок з приєднаною гумовою насадкою (див. Мал. 1).

Малюнок 1.

 

• Звільнити безпечну голку («BD SafetyGlideÔ») від зовнішньої упаковки. Приєднати безпечну голку до насадки Люера (див. Мал. 2).

• Прокрутити до щільного прилягання.

• Прокрутити, щоб закріпити голку на сполучній частині шприца Люера.

• Витягнути захисний ковпачок з голки прямо, щоб уникнути пошкодження кінчика голки.

• Наблизити наповнений шприц до точки введення.

• Зняти з голки ковпачок.

• Перед введенням парентеральні розчини необхідно візуально перевірити на наявність твердих часток та зміну забарвлення.

• Видалити із шприца надлишок повітря.

Малюнок 2

 

• Вводити повільно внутрішньом’язово (1-2 хвилини/ін’єкцію) у сідницю. Для зручності користувача зріз голки повинен бути направлений на плече важеля (див. Мал. 3).

Малюнок 3.

 

• Одразу після виведення голки натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний поршневий механізм (див. Мал. 4).

ПРИМІТКА: при активації тримати голку направленою у сторону від себе та інших. Прислухатися до клацання та візуально переконатися, що кінчик голки повністю закрився.

Малюнок 4.

 

Попередньо заповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Будь-які невикористані вироби медичного призначення або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Безпека та ефективність Фазлодексу для дітей у віковій категорії від народження до 18 років не встановлені. Доступна на даний час інформація наведена в розділах  «Фармакокінетика» і «Фармакодинаміка», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

 

Випадки передозування у людей не спостерігались. Дослідження на тваринах свідчать, що високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією. У випадку передозування рекомендується симптоматичне підтримуюче лікування.

 

Побічними реакціями, про які повідомляється найчастіше, є реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ).

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів. Групування  за  частотою  проводили згідно з наступним порядком: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100). У межах групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 2. Небажані реакції на препарат.

 

^a Включено небажані реакції на препарат, для яких зв’язок із Фазлодексом не може бути встановлений через основне захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції».

^c Явище не спостерігалося у великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 – це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто».

 

4 роки.

 

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати попередньо заповнені шприци в оригінальній упаковці для захисту від світла.

 

Температурні коливання поза діпазоном від 2 до 8 °С повинні бути обмежені. При цьому слід уникати зберігання при температурах вище 30 °C і не перевищувати 28-денного періоду, при якому середня температура зберігання продукту становить нижче 25 °C (але вище 2-8 °С). Після коливань температури препарат повинен бути негайно повернутий у рекомендовані умови зберігання (зберігання і транспортування в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С). Температурні коливання чинять кумулятивний ефект на якість препарату і 28-денний період не повинен перевищуватися протягом 4-річного терміну придатності Фазлодексу. Вплив температур нижче 2 °С не призводить до пошкодження препарату за умови, що препарат не зберігається при температурі нижче -20 °C.

 

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

1 картонна коробка містить контурну чарункову упаковку, запечатану поліпропіленовою плівкою, що містить 2 попередньо заповнені скляні шприци з контролем першого відкриття, кожен з яких містить по 5 мл розчину, з двома безпечними голками «BD SafetyGlideÔ».

 

За рецептом.

 

АстраЗенека ЮК Лімітед/AstraZeneca UK Limited.

 

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NА, Велика Британія/

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.