ДОРИБАКС порошок для приготовления инф. р-ра 500 мг фл. №10

 

діюча речовина: 1 флакон містить дорипенему моногідрату 500 мг (у перерахуванні на безводну речовину).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для iнфузiй.

 

Фармакотерапевтична група. Антибактерiальнi засоби для системного застосування.

Код АТС J01D Н04.

 

Нозокомiальна пневмонія, включаючи пневмонію, пов’язану зі штучною вентиляцією легень.

Ускладнені iнтраабдомiнальнi інфекції.

Ускладнені інфекції сечового тракту.

 

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

 

Гiперчутливiсть до діючої речовини.

Гiперчутливiсть до будь-яких карбапенемiв.

Тяжка гiперчутливiсть (наприклад анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) до будь-яких беталактамних антибіотиків (наприклад пеніцилінів чи цефалоспоринів).

 

Рекомендовані дози i спосіб застосування наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

 

* Слід оцінити можливість застосування 1 г два рази на добу у вигляді 4-годинної інфузії для пацієнтів з підвищеним кліренсом креатиніну (частково для пацієнтів з кліренсом креатиніну (≥ 150 мл/хв) та/або при інфекціях, спричинених неферментуючими грам-негативними патогенами (таких як Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.).

**Базуються переважно на ФК/ФД-аналiзi, 4-годиннi iнфузiї можуть бути більш прийнятними для інфекцій з менш чутливим патогенезом (див. розділ «Фармакологiчнi властивості»). Цей режим дозування також обґрунтований для дуже тяжких інфекцій.

 

Тривалість лікування препаратом Дорiбакс, як правило, становить 5-14 днів та визначається тяжкістю, локалізацією інфекції та клінічною вiдповiддю пацієнта.

Тривалість лікування пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі штучною вентиляцією легень, становить від 10 до 14 днів та часто знаходиться у верхній частині діапазону для пацієнтів, інфікованих неферментуючим грамнегативним збудником (таким як Pseudomonas spp та Acinetobacter spp).

Дорипенем застосовували до 14 днів у ході клінічних досліджень, безпека тривалішого лікування не встановлена. Після початку лікування препаратом Дорiбакс внутрiшньовенно можливий перехід на вiдповiдну пероральну терапію для завершення курсу лікування після встановлення клінічного покращання.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну

>50 - ≤ 80 мл/хв) дозу коригувати не потрібно.

Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну від ≥ 30 до ≤ 50 мл/хв) доза Дорiбаксу повинна становити 250 мг кожні 8 годин.

Для пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) доза Дорiбаксу має становити 250 мг кожні 12 годин.

З огляду на обмежені клінічні дані та очікуване підвищення розподілу дорипенему та його метаболіту (дорипенем-М-1), Дорiбакс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності.

Рекомендації щодо дозування та застосування Дорібаксу пацієнтам, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

 

 

ТНЗТ – тривала ниркова замісна терапія; ТВВГ – тривала веновенозна гемофільтрація; ТВВГДФ – тривала веновенозна гемодіафільтрація; МІК – мінімальна інгібуюча концентрація.

^а для пацієнтів з гострою нирковою недостатністю, які перебувають на ТНЗТ, повинен становити час інфузії 4 години, оскільки у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю може збільшуватися не нирковий кліренс карбапенемів;

^b для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю можуть бути прийнятними 1- або 4-годинні інфузії. За даними досліджень ФК/ФД, 4-годинна інфузія може бути більш прийнятною для максимізації інтервалу між інфузіями для досягнення плазмової концентрації дорипенему рівня мінімальної інгібуючої концентрації (%Т > МІК).

 

Рекомендації щодо дозування для збудників з МІК >1 мг/л не встановлені для пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії через можливість кумуляції дорипенему та його метаболіту дорипенему-М-1. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії через наявність обмежених клінічних даних та очікуване збільшення концентрації метаболіту дорипенем-М-1.

Немає достатньої інформації для формулювання рекомендацій щодо пацієнтів, які перебувають на гемодiалiзi.

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів літнього віку, за винятком випадків помірного та тяжкого ступеня ниркової недостатності.

Не потрібно коригувати дозу.

Дорiбакс потрібно розчинити та потім розвести перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної iнфузiї протягом 1 або 4 годин.

Кожен флакон лише для разового використання.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) i збовтувати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на вiдсутнiсть сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для iнфузiї.

3. Видалити суспензію за допомогою шприца та голки та додати до 100 мл фізіологічного розчину (0,9 %) або 5 % розчину глюкози i перемішати до повного розчинення. Провести iнфузiю розчином для введення дози 500 мг.

Приготування 250 мг розчину для iнфузiї для пацієнтів з помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) i збовтати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на вiдсутнiсть сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для інфузії.

3. Видалити суспензію за допомогою шприца та голки та додати до 100 мл фізіологічного розчину (0,9 %) або 5 % розчину глюкози i перемішати до повного розчинення.

4. Видалити 55 мл цього розчину. Провести iнфузiю розчином, що залишився, для забезпечення дози 250 мг.

Дорiбакс розчин для iнфузiї від прозорого безбарвного до прозорого світло-жовтого кольору. Зміни у забарвленні у цих межах не впливають на ефективність препарату.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

 

Частота небажаних реакцій при застосуванні Дорiбаксу під час клінічних досліджень по 500 мг кожні 8 годин становила 32 %. Дорiбакс було відмінено через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до вiдмiни Дорiбаксу, були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкiрнi висипання (0,2 %). Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, наведено нижче. Частоту небажаних реакцій класифікували так:

дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); невідомо (не можна встановити з наявних даних).

У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення тяжкості.

Часто – кандидоз ротової порожнини, грибкові інфекції вульви.

Нечасто – тромбоцитопенія, нейтропенія.

Нечасто – реакції гiперчутливостi.

Невідомо – анафілактичні реакції.

Дуже часто – головний біль.

Нечасто – судоми.

Часто – флебіт.

Часто – нудота, діарея.

Нечасто – коліт, спричинений Clostridium difficile.

Часто – підвищення рівня печінкових ферментів.

Часто – свербіж, висипання.

Невідомо – токсичний епідермальний некролiз, синдром Стiвенса-Джонсона.

 

У 1 фазі дослідження у здорових добровольців, які отримували 2 г дорипенему шляхом

1-годинних інфузій кожні 8 годин у період від 10 до 14 днів, була високою частота висипань (5 з 8 пацієнтів). Висипання зникали протягом 10 днів після закінчення застосування дорипенему.

У випадку передозування слід припинити введення Дорiбаксу i здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорiбакс видаляється з організму шляхом гемодiалiзу, однак не описано жодного випадку застосування гемодiалiзу при передозуванні.

 

Вагітність

Немає достатніх клінічних даних щодо застосування Дорiбаксу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу на вагітність, зародковий/ембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людей невідомий. Дорiбакс слід застосовувати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дорипенем у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат та його метаболіт потрапляв у грудне молоко. При продовженні терапії Дорібаксом слід зважити або необхідність лікування матері, або годування груддю дитини.

Фертильність

Немає клінічних даних щодо впливу Дорібаксу на репродуктивні функції. При внутрішньовенному введенні Дорібаксу щурам не було виявлено негативного впливу на спарювання або нездатність до народжування, або післяродового розвитку та фертильність потомства при дозах не вище 1 г/кг/день (грунтуючись на AUC, для людини – 500 мг, кожні 8 годин).

 

Дорiбакс не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років)  через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

 

У пацієнтів, які отримують беталактамнi антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гiперчутливостi (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорiбаксом пацієнта необхідно розпитати про те, чи були у нього реакції гiперчутливостi на інші активні субстанції цього класу або беталактамнi антибіотики. Пацієнтам, які мали раніше такі реакції, Дорiбакс слід застосовувати з обережністю. У випадку виникнення реакції гiперчутливостi на Дорiбакс, його необхідно одразу ж вiдмiнити i провести вiдповiдне лiкування. Серйозні гострі реакції гiперчутливостi (анафілактичні) потребують невідкладної терапії.

Під час лікування іншими карбапенемами рідко спостерігалися судоми. Під час клінічних досліджень судоми частіше виникали у пацієнтів з наявними розладами нервової системи (наприклад інсульт або судоми в анамнезі), порушеннями функції нирок та при застосуванні препарату у дозі вище 500 мг.

При виборі Дорібаксу для лікування конкретного пацієнта слід взяти до уваги доцільність застосування антибіотиків групи карбапенемів, базуючись на таких факторах, як тяжкість перебігу захворювання, поширеність резистентності серед інших груп антибактеріальних препаратів та ризик виділення карбапенемрезистентного збудника.

Необхідно бути обережними з вибором та дозою антибіотика для лікування пацієнтів з пізньою стадією пневмонії,  асоційованою зі штучною вентиляцією легень ( > 5 днів госпіталізації), або інших нозокоміальних пневмоній, спричинених збудниками зі зниженою чутливістю чи Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp. (див. «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»)

Одночасне використання з аміноглікозидом показане при інфекції, спричиненій Pseudomonas aeruginosa (див. «Показання»)

Псевдомембранозний коліт, спричинений С. difficile, може виникати при лiкуваннi майже всіма антибактеріальними препаратами i варіювати від легкого до такого, що загрожує життю. Тому необхідно пам’ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорiбакс, виникає діарея.

Застосування Дорiбаксу, як i інших антибіотиків, пов’язане з виникненням та відбором штамів зі зниженою чутливістю. Пацієнта слід ретельно контролювати протягом лiкування. При розвитку суперiнфекцiї слід вжити вiдповiдних заходів. Тривалого лiкування Дорiбаксом слід уникати.

Одночасне застосування Дорiбаксу та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При дослiдженнi інгаляційного застосування спостерігалося виникнення пневмонiту. Дорiбакс не слід вводити таким шляхом.

Концентрація метаболіту дорипенем-М-1 у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, може бути підвищеною, однак немає доступних даних досліджень in vivo. У метаболіта недостатня цільова фармакологічна активність, але інші фармакологічні ефекти невідомі, тому рекомендується ретельний клінічний моніторинг.

Характеристики груп пацієнтів, які лікувалися під час клінічних досліджень.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались нозокомiальної пневмонії

(979 пацієнтів), у 60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів спостерігалася пневмонія, пов’язана зі ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів i більше після початку ШВЛ), стан 54 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ вище, 15 балів i 32 % одночасно застосовували амiноглiкозиди (76 % більше 3-х днів).

У ході двох клінічних випробувань, що стосувались ускладнених iнтраабдомiнальних інфекцій (962 пацієнти), найчастішою інфекцією у пацієнтів, які лікувалися Дорiбаксом, був ускладнений апендицит (62 %). 51 % з них мали генералізований перитоніт на початку. Інші інфекції включали перфорацію товстої кишки (20 %), ускладнений холецистит (5 %) та інфекції іншої локалізації (14 %). Стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ більше 10 балів. 9,5 % мали постоперативнi інфекції, 27 % – поодинокі або складні iнтраабдомiнальнi абсцеси i 4 % – супутню бактерiємiю на початку.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, які лікувалися Дорiбаксом, спостерігалися ускладнені інфекції нижнього вiддiлу сечового тракту i у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений, у 16 % пацієнтів. У 54 % пацієнтів були постiйнi ускладнення, у 9 % пацієнтів була супутня бактерiємiя i в 23 % інфіковані левофлоксацинрезистентними уропатогенами на початку.

Досвід лiкування пацієнтів із дуже ослабленим імунітетом, які отримували iмуносупресорну терапію, та пацієнтів з тяжким ступенем нейтропенії обмежений, оскільки ці групи пацієнтів були виключені з 3-ої фази досліджень.

 

 

 

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорiбаксу на здатність керувати автомобілем i працювати з механізмами. Виходячи з даних щодо побічних реакцій, що спостерігалися, не очікується, що Дорiбакс впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

 

Дорiбакс не iнгiбує основні ізоферменти системи цитохрому Р 450. На основі досліджень iп vitro не очікується, що дорипенем буде інгібітором або індуктором активності СУР450. Тому СУР450- залежних взаємодій не очікується.

Одночасне застосування дорипенему та вальпроєвої кислоти значно знижує сироваткову концентрацію останньої до рівня нижчого від терапевтичного. Знижений рівень вальпроєвої кислоти може призвести до неадекватного контролю судом. Під час досліджень взаємодії сироваткова концентрація вальпроєвої кислоти була помітно знижена (площа під фармакокiнетичною кривою «концентрацiя-час» (AUC) була знижена на 63 %) після одночасного застосування вальпроєвої кислоти та дорипенему. Взаємодія мала швидкий початок. Оскільки пацієнтам ввели лише чотири дози дорипенему, подальше зниження рівня вальпроєвої кислоти з тривалим одночасним застосуванням не виключене. Зниження рівня вальпроєвої кислоти спостерігалось при одночасному застосуванні з іншими карбапенемами, зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100 % досягалося протягом двох днів. Тому слід підбирати альтернативну антибактеріальну або додаткову протисудомну терапію.

Пробенецид конкурує з Дорiбаксом за канальцеву секрецію i знижує нирковий кліренс Дорiбаксу. У ході досліджень взаємодії середнє значення AUC збільшилось на 75 % після одночасного застосування з пробенецидом. Тому одночасне застосування Дорiбаксу i пробенециду не рекомендується.

 

Механізм дії. Дорiбакс – це синтетичний карбапенемовий антибіотик. Дорiбакс чинить бактерицидну дію шляхом iнгiбування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорiбакс iнактивує багато важливих пенiцилiнзв’язуючих білків (ПЗБ), що призводить до iнгiбування синтезу клітинної стінки і подальшої загибелі клітин.

Дослідження iп vitro показали, що Дорiбакс слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амiкацином i левофлоксацином відносно Р. aerиgiпosa i відносно грампозитивних бактерій з даптомiцином, лінезомідом, левофлоксацином та ванкомiцином.

Спiввiдношення фармакокінетики/фармакодинамiки. Доклiнiчнi дослідження спiввiдношення фармакокінетики/фармакодинамiки (ФК/ФД) показали, що, як i в інших беталактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація Дорiбаксу у плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МIK) відносно iнфiкуючого патогену, краще за все корелює з його ефективністю.

Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенiв, одержаних у завершених дослідженнях фази 3 i даних про популяційну фармакокінетику, показало, що цільові 35 % T>МIK були досягнуті більш ніж у 90 % пацієнтів з нозокомiальною пневмонією, ускладненою iнфекцiями сечового тракту та iнтраабдомiнальними iнфекцiями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу iнфузiї Дорiбаксу до 4 годин забезпечує максимальний %T>МIK для конкретної дози i є основою для рекомендації проведення 4-годинних iнфузiй пацієнтам з нозокомiальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі ШВЛ, при наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. У пацієнтів із серйозними захворюваннями або з ослабленою імунною вiдповiддю 4-годиннi iнфузiї можуть бути більш прийнятними, якщо МIK дорипенему для відомих або очікуваних патогенiв була встановлена або може бути > 0,5 мг/л, у порядку досягнення цільових 50 % T>МIK щонайменше у 95 % пацієнтів. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцiльнiсть застосування 500 мг шляхом 4-годинних iнфузiй кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МIK Дорiбаксу становить ≤4 мг/л.

Механізми резистентності. Механізми резистентності бактерій до Дорiбаксу включають його інактивацію ферментами, що гiдролiзують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани та активний вiдтiк Дорiбаксу з клітини. Дорiбакс стійкий до гiдролiзу більшістю бета-лактамаз, включаючи пенiцилiнази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно поодиноких карбапенемгiдролiзуючих бета-лактамаз. Види, резистентні до інших карбапенемів, загалом проявляють ко-резистентнiсть до дорипенему. Метицилiнрезистентнi стафілококові інфекції слід завжди розглядати як резистентні до дорипенему. Як i інші протимiкробнi засоби, включаючи карбапенеми, дорипенем показаний для резистентних бактерiальних штамів.

Точка розділу чутливості та резистентності. Точки розділу МIK, встановлені європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

 

 

 

Чутливість мікроорганізмів. Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися у різних географічних регіонах, i тому дуже корисна інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лiкуваннi тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звертатися до спеціаліста, якщо структура місцевої резистентності є такою, що застосування даного препарату, принаймні при деяких типах інфекції, викликає сумніви.

Локалiзованi спалахи інфекцій, спричинені мікроорганізмами, резистентними до карбапенемів, були описані у Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що вiдповiднi мікроорганізми чутливі до Дорiбаксу.

 

Staphylococcиs aиreиs (штами, чутливі до метицилiну)*^

Види роду Staphylococcиs (штами, чутливі до метицилiну)^

Види роду Streptococcиs

Haeтophilиs influenzae*

Escherichia coli*

Види роду Salтoпella

Види роду Shigella

Bacteroides сассае*

Види роду Porphyroтoпas

Види роду Prevotella

Види роду Aciпetobacter

Грампозитивнi аероби

Грамнегативнi аероби

Види роду Legioпella

*Види, відносно яких активність у ході клінічних досліджень була доведена.

^SВиди, які показали справжню проміжну чутливість.

⁺Види з > 50 % набутою резистентністю у одного або більше учасників.

^Усi метицилiнрезистентнi стафілококи слід розглядати як резистентні до дорипенему.

 

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі крові. Середні значення С_max AUC_0-∞ дорипенему у здорових добровольців під час досліджень після введення дози 500 мг протягом 1 години були близько 23 мкг/мл та 36 мкг×год/мл відповідно. Середні значення С_max AUC_0-∞ дорипенему у здорових добровольців під час досліджень після введення дози 500 мг та 1 г протягом 4 годин були близько 8 мкг/мл i 17 мкг/мл та 34 мкг×год/мл і 68 мкг×год/мл відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок не виявлено ознак кумуляції Дорiбаксу після багаторазових внутрішньовенних iнфузiй 500 мг або 1 г кожні 8 годин протягом 7-10 днів.

Фармакокінетика дорипенему після разової дози шляхом 4-годинної інфузії у дорослих з муковісцидозом є подібною до такої у дорослих без муковісцидозу. Відповідних добре контрольованих досліджень щодо встановлення безпечності та ефективності дорипенему з участю пацієнтів з муковісцидозом не проводилося.

Розподіл. Середнiй ступінь зв’язування Дорiбаксу з білками плазми крові становив 8,1 % i не залежав від його концентрації у плазмі. Об’єм розподілу у стаціонарному стані становить приблизно 16,8 л, що подібно до об’єму позаклітинної рідини у людини. Дорiбакс добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного мixypa i сечу.

Метаболізм. Бiотрансформацiя Дорiбаксу у мiкробiологiчно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегiдропептидази-I. Спостерігався метаболізм Дорiбаксу під дією ізоферментів системи СYР₄₅₀. Дослідженнями in vitro встановлено, що дорипенем не пригнічує i не індукує активність СYР iзоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 або 3А4.

Елімінація. Дорiбакс елiмiнується переважно нирками у незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих добровольців кінцевий період напіввиведення Дорiбаксу з плазми крові  становить приблизно 1 годину, а кліренс з плазми становить майже 15,9 л/г. Середнiй нирковий кліренс – 10,3 л/г.

Величина цього показника, поряд зі значним зниженням елімінації Дорiбаксу при його введенні з пробенецидом, свідчить про те, що Дорiбакс піддається клубочковiй фільтрації, канальцевій секреції та реабсорбції. У здорових молодих дорослих добровольців, які отримали одну дозу (500 мг) Дорiбаксу, 71 % дози виявлено у сечі у незміненому вигляді i 15 % – у вигляді метаболіту з відкритим кільцем. Після введення однієї дози 500 мг радіоактивно міченого Дорiбаксу молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радiоактивностi. Фармакокінетика дорипенему є лінійною при дозі від 500 мг до 2 г при внутрiшньовеннiй iнфузiї протягом 1 або 4 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (з нирковою недостатністю). Після введення однієї дози 500 мг Дорiбаксу AUC збільшилась відповідно у 1,6 раза, 2,8 раза i 5,1 раза у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 51-79 мл/хв), помірно вираженим (кліренс креатиніну 31-50 мл/хв) та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну

≤ 30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових добровольців з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). AUC мiкробiологiчно неактивного метаболіту з відкритим кільцем буде значно підвищене у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Корекція дози необхідна для пацієнтів з помірним та тяжким ступенем ниркової недостатності.

Корекція дози Дорібаксу необхідна пацієнтам, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії. У ході дослідження, під час якого 12 пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності отримували разову дозу 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, системна експозиція дорипенему та дорипенем-М-1 була збільшена порівняно з такою у здорових добровольців. Об’єм дорипенему та дорипенем-М-1, який видалявся протягом 12-годиної веновенозної гемофільтрації, становив приблизно 28 % та 10 % від дози відповідно протягом 12-годинної веновенозної гемодіафільтрації – приблизно 21 % та 8 % від дози відповідно. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, були розроблені для досягнення системної експозиції дорипенему на такому ж рівні, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, для підтримки концентрацій дорипенему вище рівня мінімальної інгібуючої концентрації 1 мг/л для щонайменше 35 % дозового інтервалу та для забезпечення експозицій дорипенему та метаболіту дорипенему-М-1 нижче таких, що спостерігалися при годинних інфузіях 1 г дорипенему кожні 8 годин у здорових добровольців. Ці рекомендації щодо дозування були отримані з даних моделювання від пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, та враховують потенційне збільшення кліренсу карбапенемів іншими шляхами у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з хронічною нирковою недостатністю. Дорипенем-М-1 виводився повільно у групі пацієнтів, а період напіввиведення (та AUC) не був достатнім чином визначений. Тому не можна виключати, що у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, концентрації будуть вищими, а також будуть вищими концентрації метаболіту, що спостерігалися після введення 1 г дорипенему шляхом годинної інфузії кожні 8 годин у здорових добровольців. Наслідки in vivo підвищеної експозиції метаболіту невідомі, оскільки недостатньо даних щодо фармакологічної активності, за винятком антимікробіологічних. Якщо пацієнту, який перебуває на тривалій нирковій замісній терапії, збільшити дозу, системна експозиція дорипенем-М-1 може збільшитися навіть сильніше. Клінічні наслідки такого збільшення невідомі.

AUC дорипенему та мiкробiологiчно неактивного метаболіту з відкритим кільцем значною мірою підвищені у пацієнтів, яким необхідний гемодiалiз, порівняно зі здоровими добровольцями. У ході дослiдження, в якому 6 добровольців із термінальною стадією ниркової недостатності на гемодiалiзi отримували одну дозу 500 мг дорипенему шляхом внутрішньовенної iнфузiї, кiлькiсть дорипенему та дорипенем-М-1, що видалилися протягом 4-годинної процедури дiалiзу, становила 46 % та 6 % від дози відповідно. Для розробки рекомендацій щодо дозування для пацієнтів на гемодіалізі з перервами та при методах діалізу, відмінних від тривалої ниркової замісної терапії, інформації недостатньо.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (з печінковою недостатністю). У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика Дорiбаксу не була встановлена. Оскільки Дорiбакс практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку. Вплив віку на фармакокінетику Дорiбаксу вивчали у здорових чоловiкiв та жінок (віком 66-84 років). AUC дорипенему було збільшено на 49 % у добровольців літнього віку порівняно з молодими дорослими добровольцями. Ці зміни пояснюють головним чином віковими змінами функції нирок. Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів літнього віку з нормальною (для їх віку) функцією нирок, окрім випадків помірного та тяжкого ступеня ниркової недостатності.

Стать. Вплив статі на фармакокінетику Дорiбаксу вивчали у здорових чоловiкiв та жінок. AUC Дорiбаксу було на 13 % більшою у жінок порівняно з чоловіками. Не потрібно коригувати дозу залежно від статі пацієнта.

Расова приналежність. Вплив расової приналежності на фармакокінетику Дорiбаксу оцінювали шляхом популяційного фармакокiнетичного аналізу. Немає значних вiдмiнностей між расовими групами за середнім кліренсом дорипенему, тому не потрібно коригувати дозу залежно від расової приналежності.

 

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до злегка жовтуватого,  майже білого кольору.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригiнальнiй упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей мiсцi.

Після розчинення у стерильній воді для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій (фізіологічний розчин) суспензію Дорiбаксу можна зберігати у флаконі протягом 1 години перед її розведенням в iнфузiйному розчині.

У таблиці 3 вказано терміни зберігання розведень Дорiбаксу фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози в умовах їх зберігання при кiмнатнiй температурі або в холодильнику.

Зберігання iнфузiйних розчинів, приготовлених на фізіологічному розчині або 5 % розчині глюкози.

Таблиця 3

 

*Після вилучення з холодильника інфузійні розчини можна тримати при кімнатній температурі за умови, що сумарний час зберігання у холодильнику, час досягнення кімнатної температури i час iнфузiї не перевищують час зберігання у холодильнику.

⁺5 % розчин глюкози для ін’єкцій не слід застосовувати для iнфузiї тривалістю більше 1 години.

 

У розчині, приготовленому для застосування, хімічна та фізична стабільність була показана для вiдповiдних перiодiв i розчинів, зазначених у таблиці 3.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використаний негайно, термін та умови зберігання приготованого розчину перед застосуванням є відповідальністю споживача i зазвичай не перевищує 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили у контрольованих та валiдованих асептичних умовах.

 

Упаковка. Порошок  для розчину для iнфузiй у флаконах з безбарвного прозорого скла мiсткiстю   20 мл, закритих сірою пробкою з еластомеру; по 1 або 10 флаконів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Шіоногі енд Ко., Лтд., Японія / Shionogi & Co., Ltd., Japan;

Картон Сервіс, Інкорпорейтед, США / Carton Service, Incorporated, USA

 

7, Моріяма, Нішіне, Канегасакі-шо, Ісава-ган, Івате 029-4503, Японія /

7, Moriyama, Nishine, Kanegasaki-cho, Isawa-gun, Iwate 029-4503, Japan;

101 Фьост Кволіті Драйв, Норріс, Теннессі (ТН) 37828, США /

101 First Quality Drive, Norris, Tennessee (TN) 37828, USA