Личный кабинет
ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОИД капс. мягкие 50 мг блистер №50
rx
Код товара: 161428
Производитель: Alkaloid (Македония)
939,00 грн
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
-
Настоятельно просим до поездки в аптеку уточнять наличие, цену и срок годности в интересующей Вас аптеке.
-
Внешний вид товара в аптеке может отличаться от товара на сайте.
-
Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
-
Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
-
Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОЇД
(CIKLOSPORIN ALKALOID)
Склад:
діюча речовина: ciclosporin;
1 капсула м'яка містить циклоспорину 25 мг, 50 мг або 100 мг;
допоміжні речовини: етанол безводний; токоферолу ацетат; діетиленгліколю моноетиловий ефір; олеїлмакроголгліцериди; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована;
оболонка капсули: желатин, гліцерин, пропіленгліколь, титану діоксид (E 171), заліза оксид чорний (E 172) (у капсулах по 25 мг та 100 мг).
Лікарська форма. Капсули м'які.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули по 25 мг і 100 мг: сірі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.
капсули по 50 мг: білі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.
Код АТХ L04A D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Циклоспорин (також відомий як циклоспорин A) є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот. Циклоспорин є імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легенів. Дослідження показують, що циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій відносно алотрансплантата, шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, обумовленого ад'ювантом Фройнда, ХТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл.
Циклоспорин є селективним імуносупресантом, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежному вивільненню лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (чинник росту Т-лімфоцитів).
Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.
Пацієнти, які отримують циклоспорин, менш сприйнятливі до інфекції, ніж пацієнти, які одержують інші імуносупресанти.
Була доведена ефективність застосування циклоспорину при пересадці кісткового мозку і солідних органів у людини для попередження і лікування відторгнення і ХТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.
Фармакокінетика.
Максимальна концентрація у крові (Cmax) досягається впродовж 1-2 годин (Tmax). Абсолютна біодоступність становить 30-60 %. Міжіндивідуальна варіабельна фармакокінетики і варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта становить 10-20 % для AUC і Cmax у здорових добровольців. Циклоспорин можна приймати незалежно від вживання їжі.
Розподіл.
Циклоспорин розподіляється переважно поза кров'яним руслом. У крові 33-47 % циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах і 41-58 % – в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) становить приблизно 90 %.
Метаболізм.
Циклоспорин піддається біотрансформації з утворенням приблизно 15 метаболітів. Існує декілька шляхів метаболізму.
Виведення.
Циклоспорин виводиться переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться тільки 0,1 %).
Величини кінцевого T1/2 циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Кінцевий T1/2 при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 години; у хворих з тяжкими захворюваннями печінки – приблизно
20,4 години.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.
Пацієнти літнього віку.
Дані про абсорбцію препарату у пацієнтів літнього віку відсутні. Незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.
Діти.
В середньому у дітей виведення циклоспорину певною мірою більш швидке, ніж у дорослих. Тому може бути необхідне застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.
Ниркова недостатність.
Наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.
Печінкова недостатність.
Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці та рівня циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.
Нефротичний синдром.
Пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. Корекція дози у таких випадках не потрібна.
Клінічні характеристики.
Показання.
Показання при трансплантаціях
Трансплантація солідних органів:
– запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневого алотрансплантату, алотрансплантату легень та підшлункової залози;
– лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.
Трансплантація кісткового мозку:
– запобігання відторгненню трансплантата;
– запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».
Показання, не пов'язані з трансплантацією
Ендогенний увеїт:
– активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;
– увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із поширенням на сітківку ока.
Нефротичний синдром:
– ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;
– індукція або підтримання ремісії;
– підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.
Ревматоїдний артрит:
– лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;
Псоріаз:
– тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Атопічний дерматит:
– тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Протипоказання.
– Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату;
– порушення функції нирок, за винятком нефротичного синдрому та ниркової недостатності, коли у зв'язку із захворюванням спостерігається помірне зростання значень початкового рівня креатиніну сироватки крові (не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу);
– недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія;
– недостатньо контрольовані інфекційні захворювання;
– наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри;
– одночасне застосування з такролімусом;
– одночасне застосування циклоспорину та розувастатину. Терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити пацієнтам з ознаками або симптомами міопатії, а також пацієнтам у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу м'язів;
– одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний);
– одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Харчові взаємодії.
При одночасному застосуванні грейпфрутовий сік збільшує біодоступність циклоспорину.
Лікарські взаємодії.
Нижче зазначено ті препарати, для яких взаємодії задокументовані і вважаються клінічно значущими.
Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо СУР3А4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором СУР3А4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами СУР3А4 або Pgp.
Препарати, що є причиною розвитку синергічної нефроmоксичності.
Ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.
Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp. Одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказане.
Препарати, які знижують концентрацію циклосnорину.
Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.
Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.
Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний) з препаратом Циклоспорин Алкалоїд через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.
Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у
3-5 разів.
Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може бути потрібне збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.
Препарати, які збільшують концентрацію циклoспорину.
Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.
Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.
Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.
Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.
Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.
Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).
Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.
Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.
Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20 %.
Інші значущі взаємодії з лікарськими засобами.
Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно з такою при застосуванні тільки одного циклоспорину. Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну АUС лерканідипіну зростає втричі, АUС циклоспорину збільшується на 21 %. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.
Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності. Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.
У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину, та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.
При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у таблиці. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.
Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином
| Статин | Наявні дози | Кратність змін значень експозиції з циклоспорином |
| Аторвастатин | 10-80 мг | 8-10 |
| Симвастатин | 10-80 мг | 6-8 |
| Флувастатин | 20-80 мг | 2-4 |
| Ловастатин | 20-40 мг | 5-8 |
| Правастатин | 20-80 мг | 5-10 |
| Розувастатин | 5-40 мг | 5-10 |
| Пітавастатин | 1-4 мг | 4-6 |
Слід бути обережними при одночасному призначенні циклоспорину з лерканідипіном.
Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.
Одночасне застосування дабігатрану етексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp.
Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.
З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. При одночасному застосуванні з бозентаном циклоспорин збільшує рівні бозентану у плазмі крові.
Циклоспорин також може збільшувати рівні репаглініду у плазмі крові, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.
Рекомендації.
Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну сироватки) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. У випадку значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування. Існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов'язане зі зростанням рівня креатиніну сироватки) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У випадку значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.
Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати. При показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У випадку одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівень циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату, ніж визначення рівня циклоспорину у плазмі.
Ніфедипін.
Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування циклоспорином розвинулась гіперплазія ясен.
НПЗП.
Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують циклоспорин.
Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-Ко-А редуктази.
Якщо будь-який із цих препаратів застосовують одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату. Взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.
Препарат містить етанол. Етанол може взаємодіяти з іншими лікарськими препаратами.
Застосування повторних доз амбризентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбризентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).
В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.
Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.
Діти
Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Циклоспорин можуть призначати тільки лікарі, які спеціалізуються на трансплантації органів, дерматології, нефрології або ревматології. Спостереження за хворими слід проводити тільки в тих медичних закладах, які забезпечені адекватним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.
У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.
Лімфоми та інші злоякісні пухлини.
У зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних пухлин шкіри, при лікуванні циклоспорином хворих слід попереджати про необхідність уникати прямої дії сонячних променів.
Рекомендується регулярний контроль шкіри, а також гістологічне дослідження підозрілих змін.
Інфекції.
Слід дотримуватися особливої обережності пацієнтам з невилікуваними гострими інфекціями.
Як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.
Токсичний вплив на нирки.
Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок. Тому початкові значення креатиніну потрібно встановити до початку лікування циклоспорином. Протягом лікування циклоспорином частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень після зниження дози. Впродовж перших 3 місяців лікування рівні креатиніну і сечовини в сироватці крові потрібно перевіряти кожні 2 тижні. У деяких пацієнтів довготривале застосування циклоспорину може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідний частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу. У разі пересадки нирки у пацієнтів з дуже високим рівнем циклоспорину в крові з подальшим погіршенням ниркової функції і за відсутності реакції на відповідне зниження дози слід провести відповідні діагностичні дослідження, наприклад ниркову біопсію.
Гепатотоксичність.
Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.
Пацієнти літнього віку (від 65 років).
Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.
Моніторинг рівнів циклоспорину.
При застосуванні препарату пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).
У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.
Слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці – це тільки один із багатьох чинників, які характеризують клінічний стан хворого. Концентрація циклоспорину є тільки одним із факторів, що визначають режим дозування, і розглядається у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.
Артеріальна гіпертензія.
Під час лікування циклоспорином рекомендується регулярний контроль артеріального тиску. Якщо виявиться артеріальна гіпертензія, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипін. Лікування циклоспорином слід припинити, якщо артеріальну гіпертензію не можна контролювати відповідною антигіпертензивною терапією.
Підвищення рівнів ліпідів у крові.
В окремих випадках циклоспорин спричинює оборотне підвищення ліпідів крові, тому рекомендується визначати вміст ліпідів у крові до лікування і через місяць після початку терапії. При підвищенні вмісту ліпідів слід обмежити вживання жирів із їжею і, якщо необхідно, знизити дози циклоспорину.
Гіперкаліємія.
При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.
Гіпомагніємія.
Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, особливо якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.
Гіперурикемія.
Слід дотримуватися обережності пацієнтам з гіперурикемією, оскільки циклоспорин може підвищити рівень сечової кислоти.
Живі атенуйовані вакцини.
Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.
Взаємодії.
Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше 3 години.
Циклоспорин не слід призначати у поєднанні з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки це може призвести до збільшення ризику появи побічних ефектів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій») без поліпшення ефективності.
Грейпфрутовий сік підвищує рівень циклоспорину в крові, взаємодіючи із системою цитохрому P450. Зміни рівня циклоспорину в крові відрізняються в окремих випадках і не є передбачуваними. Тому рекомендується уникати спільного прийому циклоспорину та грейпфрутового соку.
Застосування лікарських засобів, які можуть спричинити гіперплазію ясен (наприклад ніфедипіну), слід уникати пацієнтам, у яких розвивається проліферація ясен при прийомі циклоспорину (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується регулярний контроль за станом зубів (наприклад, кожні
3 місяці). Для того, щоб виключити або зменшити гіперплазію ясен, рекомендується проводити професійне чищення зубів і дотримуватися гігієни порожнини рота.
Циклоспорин може збільшити ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні пройти обстеження, а якщо діагностовано доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, циклоспорин слід відмінити через можливий ризик необоротної втрати зору.
Особливі допоміжні речовини.
Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, що може спричинити розлад шлунка і діарею.
Препарат містить етанол:
Циклоспорин Алкалоїд, м'яка капсула 25 мг, містить 25 мг чистого етанолу; м'яка капсула 50 мг містить 50 мг чистого етанолу; м'яка капсула 100 мг містить 100 мг чистого етанолу.
Препарат містить 12,7 % етанолу (алкоголю), тобто до 525 мг у дозі, що в перерахуванні становить 13 мл пива або 6 мл вина. Є шкідливим для пацієнтів, які страждають на алкоголізм. Слід дотримуватися обережності при його призначенні вагітним, дітям і хворим із груп високого ризику – пацієнтам із захворюванням печінки або хворим на епілепсію.
Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях.
Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.
До початку лікування слід провести достовірну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.
Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті.
Циклоспорин слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.
Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі.
Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, необхідно регулярно її контролювати. Якщо рівень креатиніну сироватки залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень і більш ніж в одному визначенні, то потрібне зниження дози на 25-50 %. Для хворих з порушеною початковою функцією нирок початкова доза повинна становити 2,5 мг/кг/добу. Необхідно забезпечити ретельний контроль стану цих хворих.
Слід зазначити, що у деяких хворих нефротичний синдром може призвести до порушення функції нирок. Ці структурні зміни у нирках спостерігалися при лікуванні циклоспорином без підвищення креатиніну сироватки крові. Пацієнтам, які отримували терапію циклоспорином більше, 1 року, рекомендується біопсія нирки для визначення прогресування хвороби і ступеня змін структури нирок, спричинених циклоспорином.
У хворих з нефротичним синдромом, які лікувалися імуносупресантами (в т.ч. циклоспорином), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).
Додаткові застережні заходи при ревматоїдному артриті.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Потім рівень креатиніну слід контролювати 1 раз на тиждень протягом місяця. Також креатинін сироватки слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі – щомісячно.
Частіший контроль при підвищенні дози циклоспорину потрібний при призначенні супутньої терапії НПЗП або при підвищенні їх дози.
Якщо рівень креатиніну в сироватці залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень, то необхідно знизити дозу. Якщо рівень креатиніну в сироватці зростає більш ніж на 50 %, то необхідно знизити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися в межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то слід припинити лікування циклоспорином.
Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольоване підвищення артеріального тиску.
При тривалому імуносупресивному лікуванні існує ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину і метотрексату.
При лікуванні ревматоїдного артриту необхідно проводити контрольні визначення таких показників:
– гематологічний профіль (число еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів): до початку лікування та кожні 4 тижні;
– печінкові показники: до початку лікування та кожні 4 тижні;
– аналіз сечі: до початку лікування та кожні 4 тижні;
– артеріальний тиск: до початку лікування і кожні 2 тижні впродовж 3 місяців; далі – кожні 4 тижні;
– рівень калію, ліпідів у крові: до початку лікування та кожні 4 тижні.
Якщо через 3 місяці лікування відчутного ефекту не спостерігається, терапію циклоспорином слід припинити.
Додаткові застережні заходи при псоріазі.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі (якщо рівень креатиніну залишається стабільним) – щомісячно. Якщо креатинін сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більше ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу циклоспорину на 25-50 %. Якщо концентрація креатиніну сироватки зростає більш ніж на 50 %, то необхідно знизити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися в межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну впродовж 1 місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.
Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.
Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого псоріазу, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.
Тривалість лікування становить, як правило, 12 тижнів. При виникненні неконтрольованої артеріальної гіпертензії необхідно припинити лікування циклоспорином.
У хворих на псоріаз, які отримують лікування циклоспорином, як і при іншому загальноприйнятому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Слід провести огляд усіх форм уже наявних пухлин, у тому числі шкіри і шийки матки. За наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан слід провести біопсію до початку лікування циклоспорином.
Лікування циклоспорином хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливе тільки після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.
У деяких хворих на псоріаз, які отримували лікування циклоспорином, відзначалися лімфопроліферативні захворювання, які були оборотними після негайної відміни препарату. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні циклоспорином, не повинні одночасно отримувати ультрафіолетове випромінювання типу B або ПУВА-терапію. Також слід уникати прямої дії сонячних променів.
Додаткові застережні заходи при атопічному дерматиті.
Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то необхідно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, визначення слід проводити щомісячно.
Якщо рівень креатиніну сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більш ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу на 25-50 %. Цих рекомендації слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатися в межах лабораторної норми. Якщо концентрація креатиніну не знижуються впродовж одного місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.
Припинення лікування необхідне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.
Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого перебігу захворювання, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія зазвичай пов'язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона проходить або самостійно, або на тлі загального поліпшення перебігу захворювання. Лімфаденопатію, що з'явилася на тлі лікування циклоспорином, слід регулярно контролювати. У разі лімфаденопатії, яка зберігається незважаючи на зменшення активності захворювання, потрібно провести біопсію для виключення наявності лімфоми.
Випадок простого герпесу активного перебігу слід вилікувати перед початком лікування циклоспорином; поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочате, за винятком тяжких випадків.
Шкірні інфекційні захворювання, викликані Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії циклоспорином, але повинні контролюватися шляхом застосування відповідних антибактеріальних препаратів.
Слід уникати прийому еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо через відсутність відсутності альтернативної терапії призначено еритроміцин, рекомендується ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, функцію нирок і наявність побічних ефектів циклоспорину.
Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях.
Через відсутність даних застосування циклоспорину пацієнтам віком до 16 років не може бути рекомендоване при показаннях, не пов'язаних з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Досвід застосування препарату вагітним жінкам дуже обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).
Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальні показники функції нирок та артеріального тиску.
Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому циклоспорин не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Циклоспорин Алкалоїд.
Циклоспорин проникає в грудне молоко. Жінки, які приймають циклоспорин, повинні припинити годування груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу, залежно від важливості застосування останнього для матері. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Циклоспорин Алкалоїд жінкам у період годування груддю.
Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Водіям і операторам складних механізмів потрібно враховувати вірогідність розвитку побічних ефектів з боку нервової і кістково-м'язової систем, які можуть знижувати увагу і швидкість реакції.
Препарат містить етанол, який може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовують внутрішньо. Капсули слід ковтати цілими.
Добову дозу циклоспорину завжди слід розділяти на 2 прийоми.
У пацієнтів із трансплантацією слід проводити контроль рівня концентрації циклоспорину в крові, щоб уникнути ризику розвитку побічних реакцій (якщо рівень у крові занадто високий) і відторгнення органа (якщо рівень у крові занадто низький).
З огляду на відмінності у біодоступності різних форм циклоспорину для перорального застосування, не можна переводити пацієнтів з однієї форми препарату на іншу без належного контролю рівня циклоспорину і креатиніну в сироватці крові та артеріального тиску.
Для контролю рівня циклоспорину в цільній крові переважно застосовують метод із використанням специфічних моноклональних антитіл.
За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози циклоспорину, в деяких випадках – застосування внутрішньовенних інфузій циклоспорину.
Трансплантація солідних органів.
Лікування циклоспорином потрібно розпочинати за 12 годин до операції в дозі від 10 до 15 мг/кг маси тіла, розділеній на 2 прийоми. Впродовж 1-2 тижнів після операції препарат призначають щодня в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують (під контролем концентрації циклоспорину в крові) до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).
Було встановлено, що у реципієнтів ниркового трансплантата дози, нижчі за 3-4 мг/кг/добу, в результаті застосування яких досягаються мінімальні рівні у крові нижче 50-100 нг/мл, пов'язані з підвищеним ризиком відторгнення.
У разі застосування циклоспорину в комбінації з іншими імунодепресантами, в т.ч. з глюкокортикостероїдами (ГКС) або у складі комбінованої трикомпонентної (циклоспорин + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирикомпонентної (циклоспорин + глюкокортикоїд + азатіоприн + препарати моно- або поліклональних антитіл) терапії, його призначають у зменшеній дозі (3-6 мг/кг/добу за 2 прийоми).
Рекомендація щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації нирки.
Якщо протягом тривалого періоду циклоспорин застосовують одночасно з еверолімусом, необхідно спробувати зменшити експозицію циклоспорину. Зменшення експозиції циклоспорину потрібно розпочинати через 1 місяць після трансплантації.
Рекомендовані такі цільові рівні експозиції циклоспорину [концентрації циклоспорину у крові визначені через 2 години після прийому (С2)]: тижні 0-4: 1000-1400 нг/мл; тижні 5-8: 700-900 нг/мл, тижні 9-12: 550-650 нг/мл; тижні 13-52: З50-450 нг/мл.
Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу в рівноважному стані (С0) становлять ≥ 3 нг/мл. Якщо зниження концентрації циклоспорину призводить до появи ознак відторгнення трансплантата, необхідно переглянути доцільність продовження лікування еверолімусом.
Для того, щоб мінімізувати ризик зниження ефективності, важливо забезпечити, щоб ні концентрація еверолімусу, ні концентрація циклоспорину у крові після трансплантації не впали нижче терапевтичного діапазону.
Відомості про дозування еверолімусу пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 50 нг/мл, або рівнем С2, нижчим за 350 нг/мл, протягом довготривалої терапії обмежені (тобто коли період лікування перевищує 12 місяців).
Рекомендація щодо дози для nерорального застосування циклосnорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації серця.
З метою поліпшення функції нирок при трансплантації серця пацієнтам з порушенням ниркової функції протягом фази стабілізації (тобто через З місяці) дозу циклоспорину потрібно зменшити настільки, наскільки це можливо. Якщо погіршення функції нирок прогресує, або розрахований кліренс креатиніну падає до < 60 мл/хв, потрібна корекція дози.
Для пацієнтів з пересадженим серцем доза циклоспорину повинна базуватися на визначеному мінімальному рівні циклоспорину у крові. Відомості про дозування еверолімусу при проведенні комбінованої терапії при трансплантації серця пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 175 нг/мл протягом перших 3-х місяців, нижчим за 135 нг/мл протягом 6 місяців, та нижчим за 100 нг/мл після 6 місяців, обмежені. Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальній рівень еверолімусу в крові в рівноважному стані становлять ≥ 3 нг/мл.
Трансплантація кісткового мозку.
Початкову дозу слід приймати за день до трансплантації, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг/добу за 2 прийоми, починаючи з дня, що передує пересадці. Потім продовжують підтримуючу терапію в добовій дозі 12,5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до нуля протягом 1 року після трансплантації.
За наявності захворювань ШКТ, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози циклоспорину або застосування внутрішньовенних форм циклоспорину.
Після припинення введення циклоспорину у деяких хворих може розвинутися реакція «трансплантат проти хазяїна», яка зазвичай регресує після відновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати циклоспорин у низьких дозах.
Ендогенний увеїт.
Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально за
2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, коли захворювання важко піддається лікуванню, дозу можна збільшити до 7 мг/кг/добу.
Якщо циклоспорин не забезпечує достатньої ефективності, то для досягнення особливо швидкої ремісії можна додавати системний кортикостероїд (преднізолон у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентна речовина).
Циклоспорин слід відмінити, якщо через 3 місяці лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.
При проведенні підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу. Добову дозу можна зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну сироватки перевищує початкове значення більше ніж на 30 % при більш ніж одному його визначенні, навіть якщо це значення, як і раніше, знаходиться у межах нормальних значень. Якщо протягом одного місяця зменшення дози не дає ніякого ефекту, застосування препарату слід відмінити.
Контроль функції нирок.
Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок, тому перед початком лікування необхідно встановити надійні початкові рівні креатиніну сироватки, які визначаються на підставі принаймні двох визначень. Обидва визначення повинні свідчити про нормальну функцію нирок. Для цього за допомогою відповідної формули можна розрахувати кліренс креатиніну, виходячи з рівнів креатиніну сироватки (наприклад Dettli). Визначення рівня креатиніну сироватки потрібно проводити з інтервалом 1 тиждень протягом першого місяця лікування, потім з інтервалом 1 місяць або частіше, якщо дозу препарату збільшують. У випадках, коли рівень креатиніну перевищує початкове значення на 20-30 %, за допомогою повторних визначень потрібно виключити можливість тимчасового зростання, не пов'язаного з функцією нирок.
Контроль артеріального тиску.
Якщо підвищений артеріальний тиск, який розвинувся під час лікування препаратом, не можна нормалізувати за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії, необхідно зменшити дозу циклоспорину або, у разі необхідності, застосування препарату потрібно відмінити.
Дерматологічні показання.
Особливі вказівки.
Перед початком лікування пацієнта потрібно повною мірою проінформувати про переваги та можливі ризики лікування препаратом Циклоспорин Алкалоїд та про часту проблему виникнення рецидиву після відміни препарату.
Пацієнти з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, або злоякісним новоутворенням будь-якого типу, крім шкірних, не повинні застосовувати Циклоспорин Алкалоїд. З обережністю препарат призначають пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.
Нефротичний синдром.
При нефротичному синдромі для індукції ремісії рекомендована добова доза для дорослих становіть 5 мг/кг, для дітей – 6 мг/кг (розподілена на 2 прийоми) за умови нормальної функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу (рівні креатиніну сироватки > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням для застосування препарату).
При підборі нової дози рекомендується відповідний контроль рівня циклоспорину, щоб уникнути передозування у дітей.
Дози потрібно підібрати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (концентрація креатиніну сироватки), але дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/добу для дорослих і 6 мг/кг/добу для дітей.
У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози.
Дозу необхідно зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну сироватки перевищує значення початкового рівня більш ніж на 30 %.
Якщо після 3 місяців лікування не вдалося досягти задовільного ефекту, прийом циклоспорину слід відмінити.
При центральному сегментальному гломерулосклерозі комбінація циклоспорину і кортикостероїдів може виявитися корисною.
Комбіноване застосування препарату Циклоспорин Алкалоїд з пероральними кортикостероїдами у низьких дозах рекомендоване пацієнтам, які не показали належної відповіді на лікування тільки препаратом Циклоспорин Алкалоїд, особливо за наявності стероїдорезистентного нефротичного синдрому.
Початкова доза для пацієнтів, у яких ниркова функція була порушена ще до початку застосування препарату (рівень креатиніну у сироватці > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей), не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, також необхідне ретельне спостереження за такими пацієнтами.
У деяких пацієнтів може бути важко виявити порушення ниркової функції, спричинене застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, тому що сам по собі нефротичний синдром спричиняє зміни у функції нирок. Саме тому у рідкісних випадках структурні зміни в нирках, спричинені застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, спостерігаються за відсутності будь-якого зростання рівня креатиніну сироватки крові. Тому пацієнтам зі стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які приймають Циклоспорин Алкалоїд більше одного року, необхідно призначити біопсію нирок.
Ревматоїдний артрит.
При ревматоїдному артриті впродовж перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становіть 3 мг/кг/добу за 2 прийоми. Дозу можна знизити залежно від переносимості. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом. Якщо дозу збільшувати занадто швидко, існує ризик передозування.
Пацієнтам з масою тіла менше 80 кг капсули 100 мг не підходять для точного титрування дози.
Для підтримуючої терапії дозу потрібно підібрати індивідуально до досягнення найменшої ефективної дози.
Прийом циклоспорину потрібно відмінити, якщо після 3 місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.
Циклоспорин можна призначати у поєднанні з низькими дозами ГКС і/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Добову дозу препарату слід зменшити, якщо рівень креатиніну сироватки крові перевищує середнє початкове значення більше ніж на 30 %, навіть якщо це значення знаходиться у межах норми. Якщо початкове значення перевищено більш ніж на 50 %, дозу потрібно зменшити наполовину. Якщо зменшення дози не є ефективним протягом 1 місяця, застосування препарату слід відмінити.
Частий контроль рівня креатиніну у сироватці може бути необхідним у разі призначення НПЗП, або у випадках, коли призначається підвищена доза такого засобу.
Як і при довготривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів, слід мати на увазі, що при прийомі препарату збільшується ризик виникнення лімфопроліферативних розладів.
Циклоспорин можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах для хворих з незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза циклоспорину становить 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми), при цьому дозу можна підвищувати до рівня, який лімітується переносимістю.
Псоріаз.
При псоріазі режим дозування слід підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становіть 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми). За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добову дозу можна поступово збільшити, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг.
Лікування слід припинити, якщо не був досягнутий задовільний результат з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг/добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.
Застосування початкової дози 5 мг/кг/добу може бути виправдано для хворих, стан яких вимагає швидкого поліпшення. Якщо задовільного результату досягнуто, то циклоспорин можна відмінити, а подальший рецидив лікувати повторним призначенням циклоспорину у попередній ефективній дозі. Деяким хворим може знадобитися тривала підтримуюча терапія.
Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не слід перевищувати 5 мг/кг/добу за 2 прийоми.
Атопічний дерматит.
При атопічному дерматиті режим дозування слід підбирати індивідуально. Рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, перорально за 2 прийоми. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг/добу не дозволяє досягти задовільного результату впродовж 2 тижнів, то добову дозу можна збільшити до максимальної – 5 мг/кг/добу. У дуже тяжких випадках захворювання можна контролювати з початковою дозою 5 мг/кг/добу. При досягненні задовільного результату дозу потрібно поступово знизити і по можливості циклоспорин слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву може бути проведений повторний курс лікування циклоспорину.
Лікування слід відмінити пацієнтам, які протягом 1 місяця не відповіли належним чином на лікування препаратом у дозі 5 мг/кг/добу.
Досвід, який накопичено щодо застосування циклоспорину протягом довготривалого лікування атопічного дерматиту, є недостатнім, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не повинна перевищувати 8 тижнів.
Інфекції шкіри.
Перед початком лікування циклоспорином необхідно пролікувати активні інфекції, спричинені вірусом простого герпесу. Проте інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, якщо вони виникають під час лікування, не обов’язково є причиною для відміни препарату, якщо інфекція не є тяжкою.
Наявність шкірних інфекцій, спричинених Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням при лікуванні циклоспорином, але їх потрібно лікувати із застосуванням відповідних антибіотиків. Потрібно уникати призначення еритроміцину перорально, тому що це може призвести до зростання концентрації циклоспорину у крові. Якщо немає альтернативи, необхідно постійно контролювати рівні циклоспорину у крові, функцію нирок та слідкувати за появою ознак небажаних ефектів.
Пухлини шкіри.
Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (особливо шкіри) у пацієнтів, хворих на псоріаз, які лікувалися циклоспорином, так само, як і у тих, хто застосовував звичайну імуносупресивну терапію. Тому перед початком лікування циклоспорином потрібно зробити біопсію уражень шкіри, які не є типовими для псоріазу і які можуть бути злоякісними або передраковими. Пацієнти, у яких виявлені злоякісні або передракові зміни шкіри, можуть застосовувати циклоспорин тільки після відповідного курсу лікування, і у тому разі, якщо неможливо застосувати інший потенційно ефективний вид лікування.
Спосіб застосування.
Для досягнення оптимальних терапевтичних концентрацій слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові у різних пацієнтів радіоімунологічним методом, який базується на використанні моноклональних антитіл.
Добову дозу циклоспорину слід розділити на дві окремі дози, які потрібно приймати в один і той же час з однаковим інтервалом (вранці та ввечері).
Циклоспорин приймають внутрішньо, незалежно від вживання їжі.
Капсули слід проковтувати цілком, запиваючи рідиною.
Перехід з прийому інших пероральних препаратів на прийом циклоспорину.
При переході з прийому інших пероральних препаратів, що містять циклоспорин, на прийом препарату Циклоспорин Алкалоїд необхідно контролювати концентрацію циклоспорину у крові пацієнтів, концентрацію креатиніну сироватки і артеріальний тиск до переходу. Лікування циклоспорином слід розпочинати з тієї ж добової дози, яка була при попередньому лікуванні циклоспорином.
Концентрацію циклоспорину у крові, концентрацію креатиніну у сироватці та артеріальний тиск слід контролювати після 4-7 днів застосування препарату. При необхідності дозу циклоспорину слід відповідно коригувати. Слід проводити додатковий контроль протягом перших 2 місяців після переходу (наприклад через 2, 4 та 8 тижнів) і дозу необхідно відповідно коригувати.
Режим дозування при порушенні функції нирок.
Слід дотримуватися особливої обережності при швидкому підвищенні рівня креатиніну у сироватці (навіть у межах норми) після початку лікування циклоспорином. З огляду на зростання величини сироваткового креатиніну або падіння кліренсу креатиніну, особливо після трансплантації нирок, а також можливість розвитку реакцій відторгнення дозу підбирають з урахуванням чинників ризику і користі при повному контролі картини захворювання і обов'язковому визначенні рівня циклоспорину у крові.
Пацієнтам з нефротоксичним синдромом і помірно порушеною функцією нирок (початкові значення креатиніну сироватки у дорослих < 200 мкмоль/л, у дітей < 140 мкмоль/л) не слід перевищувати початкову дозу циклоспорину 2,5 мг/кг/добу. Необхідно проводити ретельний контроль за пацієнтами.
Режим дозування при порушенні функції печінки.
У пацієнтів з порушенням функції печінки можлива істотна зміна фармакокінетики циклоспорину. В цьому випадку необхідно постійно контролювати рівень концентрації циклоспорину у крові і при необхідності проводити коригування доз.
При псоріазі, якщо рівні печінкових ферментів і білірубіну в 2 рази перевищують початкові значення, слід відмінити прийом циклоспорину.
При нефротичному синдромі пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки слід зменшити початкову дозу циклоспорину на 25-50 %.
Застосування при лікуванні дітей.
Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим. Не рекомендується застосовувати циклоспорин дітям за показаннями, що не пов’язані з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.
Літні пацієнти.
При проведенні досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів віком 65 років або більше, становила 17,5 %. Після 3-4 місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну сироватки, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.
Клінічні дослідження циклоспорину серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатньої кількості учасників віком 65 років або старше, для того щоб зробити будь-які висновки щодо відмінностей їх відповіді від відповіді учасників молодшого віку. Загалом, вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози нижньої межі діапазону доз.
Діти.
Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим. За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування циклоспорину відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.
Передозування.
Симптоми. Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися блювання, сонливість, головний біль, тахікардія. В окремих випадках спостерігалися оборотні порушення функції нирок.
Проте при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорину у недоношених дітей у неонатальний період повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Можливий розвиток нефротоксичності, яка, ймовірно, оборотна при відміні препарату.
Лікування. Симптоматична підтримуюча терапія.
Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.
Препарат можна вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка. Проте активоване вугілля усуває невелику кількість циклоспорину з ентерогепатичної циркуляції. Впродовж перших годин після прийому внутрішньо препарат можна видалити з організму, викликавши блювання.
Побічні реакції.
Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні і оборотні при зменшенні дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може варіювати. У хворих, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу і більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями.
Резюме профілю безпеки.
До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.
Інфекції та інвазії.
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які були до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-І вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.
Частота виникнення побічних ефектів: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), не часто (³1/1000 до <1/100), рідко (³1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних).
Були зареєстровані такі побічні реакції:
дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція;
часто: сепсис, герпесна та грибкова інфекції.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).
У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень збільшується зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.
Були зареєстровані такі побічні реакції:
дуже часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; часто: себорейний кератоз, меланома.
З боку системи кровотворення і лімфатичної системи.
Часто: лейкопенія.
Нечасто: анемія, тромбоцитопенія.
Рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром;
Невідомо*: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку ендокринної системи.
Нечасто: у деяких хворих були зареєстровані лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення, частота і тривалість яких подібна до таких пацієнтів, які проходили традиційне імуносупресивне лікування.
Рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.
З боку обміну речовин і харчування.
Дуже часто: втрата апетиту, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія.
Часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.
З боку нервової системи.
Дуже часто: тремор, головний біль.
Часто: парестезії, судоми.
Нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, загальмованість, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка.
Рідко: моторна поліневропатія.
Дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, вторинний відносно доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.
Невідомо*: мігрень.
З боку серцево-судинної системи.
Дуже часто: підвищення артеріального тиску.
З боку травної системи.
Часто: анорексія, нудота, блювання, дискомфорт та біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів.
Часто: порушення функції печінки.
Рідко: панкреатит.
Невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит, печінкову недостатність, інколи – з летальним наслідком.
З боку шкіри і придатків.
Дуже часто: гірсутизм;
Часто: гіпертрихоз, акне.
Нечасто: алергічні висипання.
З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини.
Часто: м'язові спазми, міалгії.
Рідко: м'язова слабкість, міопатія.
З боку нирок і сечовивідних шляхів.
Дуже часто: порушення функції нирок.
Порушення організму в цілому.
Часто: підвищена втомлюваність, пірексія.
Нечасто: набряки, збільшення маси тіла.
*Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження референтного препарату, для яких частота невідома через відсутність точного показника чисельності популяції.
Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження.
Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності, у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Гостра та хронічна нефротоксичність.
У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та при післяреєстраційному застосуванні референтного препарату. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.
Діти.
Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки, подібний до такого для дорослих.
Термін придатності. 3 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Первинна: по 5 капсул у блістері з фольги алюмінієвої.
Вторинна: по 10 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
АЛКАЛОЇД АД-Скоп’є.
ALKALOID AD-Skopje.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Македонія.
Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОИД
(CIKLOSPORIN ALKALOIDÒ)
Состав:
действующее вещество: ciclosporin;
1 капсула мягкая содержит циклоспорина 25 мг, 50 мг или 100 мг;
вспомогательные вещества: этанол безводный; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное;
оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (E 172) (в капсулах по 25 мг и 100 мг).
Лекарственная форма. Капсулы мягкие.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 25 мг и 100 мг: серые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.
капсулы по 50 мг: белые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.
Фармакотерапевтическая группа.
Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина.
Код АТХ L04A D01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Циклоспорин (также известен как циклоспорин A) является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Исследования показывают, что циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, БТПХ и зависимое от
Т-лимфоцитов образование антител.
Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).
Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Пациенты, которые получают циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессанты.
Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.
Фармакокинетика.
Максимальная концентрация в крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов (Tmax). Абсолютная биодоступность составляет 30-60 %. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20 % для AUC и Cmax у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение.
Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47 % циклоспорина находится в плазме, 4-9 % – в лимфоцитах, 5-12 % – в гранулоцитах и 41-58 % – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90 %.
Метаболизм.
Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием примерно 15 метаболитов. Существует несколько путей метаболизма.
Выведение.
Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6 % принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1 %).
Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и исследуемого контингента больных. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени – приблизительно 20,4 часа.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Несмотря на это, распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.
Дети.
В среднем, у детей выведение циклоспорина в известной степени более быстрое, чем у взрослых. Поэтому, может быть необходимо применение больших доз (относительно массы тела) для получения такого же уровня препарата в крови.
Почечная недостаточность.
Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина главным образом происходит с желчью.
Печеночная недостаточность.
Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина сыворотки и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.
Нефротический синдром.
Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Коррекция дозы в таких случаях не нужна.
Клинические характеристики.
Показания.
Показания при трансплантациях
Трансплантация солидных органов:
– предотвращение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;
– лечение отторжения трансплантата у пациентов, которые раньше получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.
Трансплантация костного мозга:
– предотвращение отторжения трансплантата;
– предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит:
– активный средний или задний увеит, который угрожает потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;
– увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением на сетчатку глаза.
Нефротический синдром:
– идиопатический стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, которые не отвечают на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек представляют по крайней мере 50% от нормы;
– индукция или поддержание ремиссии;
– поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможной их отмену.
Ревматоидный артрит:
– лечение тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.
Псориаз:
– тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.
Атопический дерматит:
– тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.
Противопоказания.
–
Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым вспомогательным веществам препарата.
– нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост начального уровня креатинина сыворотки крови (не больше 200 мкмоль/л у взрослых и не больше 140 мкмоль/л у детей), которое улучшается и лечится так, как это разрешено (не больше 2,5 мг/кг/сутки);
– недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;
– недостаточно контролируемые инфекционные заболевания;
– наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;
– одновременное применение с такролимусом;
– одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам, у которых имеются факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;
‒ одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обычный);
‒ одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например, с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пищевые взаимодействия.
При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.
Лекарственные взаимодействия.
Ниже перечислены те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.
Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУР3А4, которые принимают участие в метаболизме и выведении циклоспорина.
Также циклоспорин является ингибитором СУР3А4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами СУР3А4 или Pgp.
Препараты, которые являются причиной развития синергической нефротоксичности.
Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.
Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности, а также в связи с фармакокинетическим взаимодействием с участием CYP3A4 и/или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказанно.
Препараты, которые снижают концентрацию циклоспорина.
Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.
Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, которые содержат зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный) с препаратом Циклоспорин Алкалоид в связи с риском снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, со снижением терапевтического эффекта.
Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в
3-5 раз.
Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.
Препараты, которые увеличивают концентрации циклoспорина.
Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.
Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в
4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %.
Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.
Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.
Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.
Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень долгому периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).
Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50 %.
Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.
Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20 %.
Другие значимые взаимодействия с лекарственными средствами.
Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковыми при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АUС лерканидипина возрастает втрое, АUС циклоспорина увеличивается на 21 %. Поэтому при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина следует соблюдать осторожность.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному увеличению биодоступности диклофенака, с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее достоверно, что данное увеличение вызвано снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловой кислотой), как правило, не связанно с увеличением их биодоступности.
Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида.
У пациентов, которые получали дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсичные эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.
При применении циклоспорина у пациентов, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин сообщалось о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином доза этих статинов должна быть уменьшена в соответствии с указаниями, которые приведены в соответствующей информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена пациентам с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолиза.
Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином
| Статин | Имеющиеся дозы | Кратность изменений значений экспозиции с циклоспорином |
| Аторвастатин | 10-80 мг | 8-10 |
| Симвастатин | 10-80 мг | 6-8 |
| Флувастатин | 20-80 мг | 2-4 |
| Ловастатин | 20-40 мг | 5-8 |
| Правастатин | 20-80 мг | 5-10 |
| Розувастатин | 5-40 мг | 5-10 |
| Питавастатин | 1-4 мг | 4-6 |
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.
После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдалось увеличение Cmax алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и увеличение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.
Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется вследствие ингибирующей активности циклоспорина относительно P-gp.
Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительным образом влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.
С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) или препараты, которые содержат калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. При одновременном применении с бозентаном циклоспорин увеличивает уровни бозентана в плазме крови.
Циклоспорин также может увеличивать уровни репаглинида в плазме крови, тем же увеличивая риск возникновения гипогликемии.
Рекомендации.
Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности, уровня креатинина сыворотки) у пациентов, которые одновременно принимают препараты, которые могут повлечь синергичную нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозу другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.
Существуют отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантата наблюдается нарушение функции почек, которое носит обратимый характер (связано с увеличением уровня креатинина сыворотки) и возникает после одновременного применения фибратов (например, безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательным образом контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию.
Реципиентам, которые перенесли трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, в частности в начале и в конце лечения другими препаратами; в случае необходимости доза циклоспорина должна быть откорректирована. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами была продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровни циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов действия препарата, чем определение уровня циклоспорина в плазме.
Нифедипин.
Следует избегать одновременного применения нифедипина пациентам, у которых раньше во время лечения циклоспорином развилась гиперплазия десен.
НПВП.
Пациенты, которые применяют НПВП с высоким эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем те пациенты, которые не применяют циклоспорин.
Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктази.
Если любой из этих препаратов применяется одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата. Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.
Препарат содержит этанол. Этанол может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами.
Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %).
У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.
Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились при участии исключительно взрослых пациентов.
Особенности применения.
Циклоспорин должен назначаться только врачами, специализирующимися на трансплантации органов, дерматологии, нефрологии или ревматологии. Наблюдение за больными следует проводить только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены адекватным лабораторным и медицинским оборудованием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию относительно лечения больного.
У пациентов с кистозным фиброзом может быть нарушенное поглощение ингибиторов кальциневрина.
Лимфомы и другие злокачественные опухоли.
В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении циклоспорином больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей. Рекомендуется регулярный контроль кожи, а также гистологическое исследование подозрительных изменений.
Инфекции.
Следует соблюдать особую осторожность пациентам с невылеченными острыми инфекциями. Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто при участии оппортунистических патогенов. У пациентов, которые получают циклоспорин, была обнаружена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии, и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долгосрочной иммуносупрессивной терапии.
Токсическое воздействие на почки.
Циклоспорин может привести к нарушению функции почек. Во время лечения циклоспорином частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Поэтому исходные значения креатинина должны быть установлены до начала лечения циклоспорином. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям после снижения дозы. У некоторых пациентов длительное применение циклоспорина может привести к структурным изменениям в почках (например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями, с учетом конкретных показаний относительно назначения препарата. В течение первых 3 месяцев лечения уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови должен проверяться каждые 2 недели.
В случае пересадки почки у пациентов с очень высоким уровнем циклоспорина в крови с дальнейшим ухудшением почечной функции и при отсутствии реакции на соответствующее снижение дозы, следует провести соответствующие диагностические исследования, например, почечную биопсию.
Гепатотоксичность.
Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое носит обратимый характер, иногда ‒ повышение уровня ферментов печени. Существуют запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.
Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости уменьшить дозу в случае отклонения этих показателей от нормы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.
Мониторинг уровня циклоспорина.
При применении препарата пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно использовать стандартный метод разделения (время и температура).
У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.
Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Концентрация циклоспорина является только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматривается во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.
Артериальная гипертензия.
Во время лечения циклоспорином рекомендуется регулярный контроль артериального давления. Если обнаружится артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипин. Лечение циклоспорином должно быть прекращено, если артериальная гипертензия не может контролироваться соответствующей антигипертензивной терапией.
Повышение уровня липидов в крови.
В отдельных случаях циклоспорин вызывает обратимое повышение липидов крови, поэтому рекомендуется определять содержание липидов в крови до лечения и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует ограничить употребление жиров с пищей и, если необходимо, о снизить дозу циклоспорина.
Гиперкалиемия.
При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете с большим содержанием калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.
Гипомагниемия.
Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, особенно если наблюдаются неврологические симптомы. Если будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.
Гиперурикемия.
Следует соблюдать осторожность пациентам с гиперурикемией, так как циклоспорин может повысить уровень мочевой кислоты.
Живые аттенуированные вакцины.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.
Взаимодействия.
Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови путем ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходимо проводить мониторинг относительно нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственным эффлюксным переносчиком Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с этими лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часов.
Циклоспорин не следует назначать в сочетании с другими ингибиторами кальциневрина, таких как такролимус, так как это может привести к увеличению риска появления побочных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») без улучшения эффективности.
Грейпфрутовый сок повышает уровень циклоспорина в крови, взаимодействуя с системой цитохрома Р450. Изменения уровня циклоспорина в крови отличаются в отдельных случаях и не являются предсказуемыми. Поэтому рекомендуется избегать совместного приема циклоспорина и грейпфрутового сока.
Применение лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию десен (например, нифедипина), следует избегать пациентам, у которых развивается пролиферация десны при приеме циклоспорина (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярный контроль состояния зубов (например, каждые 3 месяца). Для того, чтобы исключить или уменьшить гиперплазию десен, рекомендуется проводить профессиональную чистку зубов и соблюдать гигиену полости рта.
Циклоспорин может увеличить риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, а если диагностирована доброкачественная внутричерепная гипертензия, циклоспорин должен быть отменен из-за возможного риска постоянной потери зрения.
Особые вспомогательные вещества.
Препарат содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Препарат содержит этанол:
Циклоспорин Алкалоид, мягкая капсула 25 мг, содержит 25 мг чистого этанола; мягкая капсула
50 мг содержит 50 мг чистого этанола; мягкая капсула 100 мг содержит 100 мг чистого этанола.
Препарат содержит 12,7 % этанола (алкоголя), т.е. до 525 мг в дозе, что в пересчете составляет
13 мл пива или 6 мл вина. Является вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при его назначении беременным, детям и больным из групп высокого риска – пациентам с заболеванием печени или больным эпилепсией.
Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях.
Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.
До начала лечения следует провести достоверную оценку начальной функции почек путем не менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек при терапии необходимо для правильной коррекции доз.
Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите.
Циклоспорин следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.
Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме.
Поскольку циклоспорин может вызывать нарушения функции почек, необходимо регулярно ее контролировать. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений и более чем в одном определении, то требуется снижение дозы на 25-50 %. Для больных с нарушенной исходной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.
Следует отметить, что у некоторых больных нефротический синдром может привести к нарушению функции почек. Данные структурные изменения в почках наблюдались при лечении циклоспорином, без повышения креатинина в сыворотке крови. Пациентам, получавшим терапию циклоспорином более 1 года, рекомендуется биопсия почки для определения прогрессирования болезни и степени изменений структуры почек, вызванной циклоспорином.
У больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).
Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите.
Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Затем уровень креатинина следует контролировать 1 раз в неделю в течение месяца. Также креатинин сыворотки следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем – ежемесячно. Более частый контроль при повышении дозы циклоспорина необходим при назначении сопутствующей терапии НПВП или при повышении их дозы.
Если уровень креатинина в сыворотке остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений, то необходимо снизить дозу. Если уровень креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50 %, то необходимо снизить дозу на 50 %. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то следует прекратить лечение циклоспорином.
Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемое повышение артериального давления.
При длительном иммуносупрессивном лечении существует риск возникновения лимфопролиферативных нарушений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и метотрексата.
При лечении ревматоидного артрита необходимо проводить контрольные определения следующих показателей:
– гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;
– печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;
– анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;
– артериальное давление: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее – каждые 4 недели;
– уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.
Если через 3 месяца лечения ощутимого эффекта не наблюдается, терапию циклоспорином следует прекратить.
Дополнительные меры предосторожности при псориазе.
Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в двух определениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем (если уровень креатинина остается стабильным) – ежемесячно. Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу циклоспорина на 25-50 %. Если концентрация креатинина сыворотки возрастает более чем на 50 %, то необходимо снизить дозу на 50 %. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.
Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.
Продолжительность лечения составляет, как правило, 12 недель. При возникновении неконтролируемой артериальной гипертензии необходимо прекратить лечение циклоспорином.
У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. Следует провести осмотр всех форм уже существующих опухолей, в том числе кожи и шейки матки. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения циклоспорином. Лечение циклоспорином больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.
У некоторых больных псориазом, получавших циклоспорин, отмечались лимфопролиферативные заболевания, обратимые после немедленной отмены препарата. Пациенты, находящиеся на лечении циклоспорином, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-терапию. Также следует избегать прямого воздействия солнечных лучей.
Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите.
Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, определения следует проводить ежемесячно. Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу на 25-50 %. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значение концентрации креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если концентрация креатинина не снижается в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином должно быть прекращено.
Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.
Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфаденопатия, которая сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.
Случай простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения циклоспорином; появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.
Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии циклоспорином, но должны контролироваться путем применения соответствующих антибактериальных препаратов.
Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если же по причине отсутствия альтернативной терапии назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях.
Из-за отсутствия данных, применение циклоспорина пациентам в возрасте до 16 лет не может рекомендоваться при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Опыт применения препарата беременным женщинам очень ограничен. Для беременных женщин, которые применяют иммуносупрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).
Было проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, которые подвергались воздействию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальные показатели функции почек и артериального давления.
Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому циклоспорин не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые применяют циклоспорин, должны прекратить кормление грудью в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери. Женщинам в период кормления грудью следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.
Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Водителям и операторам сложных механизмов нужно учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной системы, которые могут снижать внимание и скорость реакции.
Препарат содержит этанол, который может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целыми.
Суточную дозу циклоспорина всегда следует делить на 2 приема.
У пациентов с трансплантацией следует проводить контроль уровня циклоспорина в крови для того, чтобы избежать риска развития побочных реакций (если уровень в крови слишком высокий) и отторжения органа (если уровень в крови слишком низкий).
В виду отличий в биодоступности разных форм циклоспорина для перорального применения нельзя переводить пациентов с одной формы препарата на другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и артериального давления.
Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови преимущественно применяют метод с использованием специфических моноклональных антител.
При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина, в некоторых случаях применение внутривенных инфузий циклоспорина.
Трансплантация солидных органов.
Лечение циклоспорином нужно начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сутки (в 2 приема).
Было установлено, что у реципиентов почечного трансплантата дозы ниже 3-4 мг/кг/сутки, в результате применения которых достигаются минимальные уровни в крови ниже
50-100 нг/мл, связаны с повышенным риском отторжения.
В случае применения циклоспорина в комбинации с другими иммуносупрессантами, в т.ч. с глюкокортикостероидами (ГКС) или в составе комбинированной трехкомпонентной (циклоспорин+глюкокортикоиды+азатиоприн) или четырехкомпонентной (циклоспорин+ глюкокортикоид+азатиоприн+препараты моно- или поликлональных антител) терапии его назначают в уменьшенной дозе (3-6 мг/кг/сутки в 2 приема).
Рекомендация относительно дозы для перорального применения циклоспорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации почки
Если в течение длительного периода циклоспорин применяют одновременно с эверолимусом, необходимо попробовать уменьшить экспозицию циклоспорина. Уменьшение экспозиции циклоспорина нужно начинать через 1 месяц после трансплантации. Рекомендуются следующие целевые уровни экспозиции циклоспорина [концентрации циклоспорина в крови были определены через 2 часа после приема (С2)]: недели 0-4: 1000-1400 нг/мл; недели 5-8: 700-900 нг/мл, недели
9-12: 550-650 нг/мл; недели 13-52: 350-450 нг/мл.
Перед тем, как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальный уровень эверолимуса в равновесном состоянии (С0) составляет ≥ 3 нг/мл. Если снижение концентрации циклоспорина приводит к появлению признаков отторжения трансплантата, необходимо пересмотреть целесообразность продолжения лечения эверолимусом.
Для того чтобы минимизировать риск снижения эффективности, важно обеспечить, чтобы ни концентрация эверолимуса, ни концентрация циклоспорина в крови после трансплантации не увеличились ниже терапевтического диапазона.
Сведения о дозировании эверолимуса пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С0) ниже 50 нг/мл или уровнями (С2) ниже 350 нг/мл, в течение долговременной терапии ограничены (то есть когда период лечения превышает 12 месяцев).
Рекомендация относительно дозы для перорального применения циклоспорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации сердца.
С целью улучшения функции почек при трансплантации сердца пациентам с нарушением почечной функции в течение фазы стабилизации (то есть через 3 месяца) дозу циклоспорина нужно уменьшить настолько, насколько это возможно. Если ухудшение функции почек прогрессирует или рассчитанный клиренс креатинина снижается до < 60 мл/мин, необходима коррекция дозы.
Для пациентов с пересаженным сердцем доза циклоспорина должна базироваться на определенном минимальном уровне циклоспорина в крови. Сведения о дозировании эверолимуса при проведении комбинированной терапии при трансплантации сердца пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С0), ниже 175 нг/мл в течение первых 3-х месяцев, ниже 135 нг/мл в течение
6 месяцев и ниже 100 нг/мл после 6 месяцев ограничены. Перед тем как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальный уровень эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет ≥ 3 нг/мл.
Трансплантация костного мозга.
Начальную дозу необходимо принимать за день до трансплантации, рекомендованная доза составляет 12,5-15 мг/кг/сутки в 2 приема, начиная со дня, предшествующего пересадке. Затем продолжают поддерживающую терапию в суточной дозе 12,5 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (преимущественно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года после трансплантации.
При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина или применение внутривенных форм циклоспорина.
После прекращения введения циклоспорина у некоторых больных может развиться реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме следует применять циклоспорин в низких дозах.
Эндогенный увеит.
Для содействия ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в
2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В случаях, когда заболевание тяжело поддается лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сутки.
Если циклоспорином не обеспечивается достаточная эффективность, то для достижения особенно быстрой ремиссии может быть добавлен системный кортикостероид (преднизолон в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентное вещество).
Циклоспорин следует отменить, если через 3 месяца лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.
При проведении поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать
5 мг/кг/сутки. Суточная доза может быть уменьшена на 25-50 % если уровень креатинина в сыворотке превышает начальное значение больше чем на 30 % больше чем при одном его определении, даже если это значение, как и раньше, находится в пределах нормальных значений. Если в течение одного месяца уменьшения дозы не дает никакого эффекта, применение препарата следует отменить.
Контроль функции почек.
Циклоспорин может привести к нарушению функции почек, поэтому перед началом лечения необходимо установить надежные начальные уровни креатинина в сыворотке, которые определяются на основании по крайней мере двух определений. Оба определения должны свидетельствовать о нормальной функции почек. Для этого с помощью соответствующей формулы может быть рассчитан клиренс креатинина, исходя из уровня креатинина в сыворотке (например, Dettli). Определение уровня креатинина в сыворотке должно проводиться с интервалом в 1 неделю в течение первого месяца лечения, потом с интервалом в 1 месяц или чаще, если доза препарата увеличивается. В случаях, когда уровень креатинина превышает начальное значение на 20-30 % с помощью повторных определений должна быть исключена возможность временного роста, не связанного с функцией почек.
Контроль артериального давления.
Если повышенное артериальное давление, которое развилось во время лечения препаратом, не может быть нормализовано с помощью соответствующей антигипертензивной терапии, необходимо уменьшить дозу циклоспорина или, в случае необходимости, применение препарата нужно отменить.
Дерматологические показания.
Особенные указания.
Перед началом лечения пациент должен быть в полной мере проинформирован о преимуществах и возможных рисках лечения препаратом Циклоспорин Алкалоид и о частой проблеме возникновения рецидива после отмены препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, или злокачественным новообразованием любого типа, кроме кожных, не должны применять Циклоспорин Алкалоид. С осторожностью препарат назначают пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.
Нефротический синдром.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей – 6 мг/кг (разделенная на 2 приема) при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать
2,5 мг/кг/сутки (уровень креатинина в сыворотке > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей является противопоказанием для применения препарата).
При подборе новой дозы рекомендуется соответствующий контроль уровня циклоспорина, чтобы избежать передозировки у детей.
Дозы должны быть подобраны индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина сыворотки), но не должны превышать 5 мг/кг/сутки для взрослых и 6 мг/кг/сутки для детей.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы.
Дозу необходимо уменьшить на 25-50 %, если уровень креатинина сыворотки превышает значение первоначального уровня более чем на 30 %.
Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь удовлетворительного эффекта, прием циклоспорина следует отменить.
При центральном сегментальном гломерулосклерозе комбинация циклоспорина и кортикостероидов может оказаться полезной.
Комбинированное применение препарата Циклоспорин Алкалоид с пероральными кортикостероидами в низких дозах рекомендуется пациентам, которые не показали должного ответа на лечение только препаратом Циклоспорин Алкалоид, особенно при наличии стероидорезистентного нефротического синдрома.
Начальная доза для пациентов, у которых функция почек была нарушена еще до начала применения препарата (уровень креатинина сыворотки > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей), не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки, также необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.
У некоторых пациентов может быть сложно выявить нарушение функции почек, вызванное применением препарата Циклоспорин Алкалоид, потому что сам по себе нефротический синдром вызывает изменения в функции почек. Именно поэтому в редких случаях структурные изменения в почках, вызванные применением препарата Циклоспорин Алкалоид, наблюдаются при отсутствии какого-либо увеличения уровня креатинина сыворотки крови. Поэтому пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые принимают Циклоспорин Алкалоид более одного года, необходимо назначить биопсию почек.
Ревматоидный артрит.
Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, злокачественными или любого типа новообразованиями не должны применять циклоспорин. С осторожностью назначают пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет
3 мг/кг/сутки в 2 приема. Дозу можно снизить в зависимости от переносимости. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом. Если дозу увеличивать слишком быстро, существует риск передозировки.
Пациентам с массой тела меньше 80 кг капсулы 100 мг не подходят для точного титрования дозы.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы.
Прием циклоспорина следует отменить, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.
Циклоспорин можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суточную дозу препарата следует уменьшить, если уровень креатинина в сыворотке крови превышает среднее начальное значение более чем на 30 %, даже если это значение находится в пределах нормы. Если начальное значение превышено более чем на 50 %, дозу следует уменьшить наполовину. Если уменьшение дозы не является эффективным в течение 1 месяца, препарат следует отменить.
Частый контроль уровня креатинина в сыворотке крови может быть необходимым при назначении НПВП или в случаях, когда назначается повышенная доза такого средства.
Как и при длительном применении других иммуносупрессивных препаратов, следует иметь в виду, что при приеме препарата увеличивается риск возникновения лимфопролиферативных расстройств.
Циклоспорин можно сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг/кг/сутки (разделенная на 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, который лимитируется переносимостью.
Псориаз.
При псориазе режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки (разделенная на 2 приема). При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг.
Лечение нужно прекратить, если не был достигнут удовлетворительный результат со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сутки или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сутки может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный результат достигнут, то циклоспорин можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением циклоспорина в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально, на минимальном эффективном уровне и не должна превышать 5 мг/кг/сутки в 2 приема.
Атопический дерматит.
При атопическом дерматите режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сутки перорально в два приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сутки не дает удовлетворительного результата в течение 2 недель, суточная доза может быть увеличена до максимальной – 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях заболевание можно контролировать с начальной дозой 5 мг/кг/сутки. При достижении удовлетворительного результата доза должна быть постепенно снижена и по возможности циклоспорин следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения циклоспорином.
Лечение нужно отменить пациентам, которые в течение 1 месяца не ответили должным образом на лечение препаратом в дозе 5 мг/кг/сутки.
Опыт, который накоплен по применению циклоспорина в течение длительного лечения атопического дерматита, является недостаточным, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения не должна превышать 8 недель.
Инфекции кожи.
Перед началом лечения циклоспорином необходимо пролечить активные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. Однако инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, если они возникают во время лечения, не обязательно являются причиной для отмены препарата, если инфекция не тяжелая.
Наличие кожных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием при лечении циклоспорином, но их нужно лечить с применением соответствующих антибиотиков. Нужно избегать назначения эритромицина перорально, так как это может привести к увеличению концентрации циклоспорина в крови. Если нет альтернативы, необходимо постоянно контролировать уровень циклоспорина в крови, функцию почек и следить за появлением нежелательных эффектов.
Опухоли кожи.
Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (особенно кожи) у пациентов, больных псориазом, лечившихся циклоспорином, так же, как и у тех, кто применял обычную иммуносупрессивную терапию. Поэтому перед началом лечения циклоспорином необходимо сделать биопсию поражений кожи, которые не являются типичными для псориаза и могут быть злокачественными или предраковыми. Пациенты, у которых обнаружены злокачественные или предраковые изменения кожи могут применять циклоспорин только после соответствующего курса лечения, и в том случае, если невозможно применить другой потенциально эффективный вид лечения.
Способ применения.
Для достижения оптимальных терапевтических концентраций следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови у различных пациентов радиоиммунологическим методом, основанным на использовании моноклональных антител.
Суточную дозу циклоспорина следует разделить на две отдельные дозы, которые нужно принимать в одно и то же время с одинаковым интервалом (утром и вечером).
Циклоспорин принимают внутрь независимо от употребления пищи.
Капсулы следует проглатывать целыми, запивая жидкостью.
Переход с приема других пероральных препаратов на прием циклоспорина.
При переходе с приема других пероральных препаратов, содержащих циклоспорин, на прием препарата Циклоспорин Aлкалоид необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови пациентов, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление до перехода. Лечение циклоспорином следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем лечении циклоспорином.
Концентрацию циклоспорина в крови, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление следует контролировать после 4-7 дней применения препарата. При необходимости дозу циклоспорина следует соответственно корректировать. Следует проводить дополнительный контроль в течение первых 2 месяцев после перехода (например, через 2, 4 и 8 недель) и дозу необходимо соответственно корректировать.
Режим дозирования при нарушении функции почек.
Следует соблюдать особую осторожность при быстром повышении уровня креатинина сыворотки (даже в пределах нормы) после начала лечения циклоспорином. В виду возрастания величины сывороточного креатинина или падения клиренса креатинина, особенно после трансплантации почек, а также возможности развития реакций отторжения дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы при полном контроле картины заболевания и обязательном определении уровня циклоспорина в крови.
У пациентов с нефротоксическим синдромом и умеренно нарушенной функцией почек (исходные значения креатинина сыворотки у взрослых < 200 мкмоль/л, у детей < 140 мкмоль/л) не следует превышать начальную дозу циклоспорина 2,5 мг/кг/сутки. Необходимо проводить тщательный контроль за пациентами.
Режим дозирования при нарушении функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае необходимо постоянно контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови и при необходимости проводить корректировку доз.
При псориазе, если уровни печеночных ферментов и билирубина в 2 раза превышают исходные значения, следует отменить прием циклоспорина.
При нефротическом синдроме пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50 %.
Применение при лечении детей.
Проведены клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым. Не рекомендуется применять циклоспорин детям при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома.
Пожилые пациенты.
При проведении исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов 65 лет или старше составляла 17,5 %. После 3-4 месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке, который превышает значение базовой величины на 50% или больше.
Клинические исследования циклоспорина среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников возрастом 65 лет или старше, для того, чтобы сделать соответствующие выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В целом, выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии.
Лечение обычно следует начинать с применения дозы на нижней границе диапазона доз.
Дети.
Проведены клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым. За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.
Передозировка.
Симптомы. Данные относительно передозировки препарата ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались рвота, сонливость, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Возможно развитие нефротоксичности, которая, вероятно, обратима при отмене препарата.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.
Препарат можно вывести из организма только при помощи неспецифических мер, включая промывание желудка. Однако активированный уголь устраняет небольшое количество циклоспорина из энтерогепатической циркуляции. В течение первых нескольких часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту.
Побочные реакции.
Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.
Резюме профиля безопасности.
К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанным с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.
Инфекции и инвазии.
У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострения инфекционных заболеваний, которые были до начала лечения.
Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), нечасто (³1/1000 до <1/100), редко (³1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).
Были зарегистрированы следующие побочные реакции:
очень часто: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция;
часто: сепсис, герпесная и грибковая инфекции.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).
У пациентов, которые применяют иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Были зарегистрированы следующие побочные реакции:
очень часто: папилломы кожи, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуена, лимфопролиферативные заболевания;
часто: себорейный кератоз, меланома.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.
Часто: лейкопения.
Нечасто: анемия, тромбоцитопения.
Редко: микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.
Неизвестно*: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны эндокринной системы.
Нечасто: у некоторых больных были зарегистрированы лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, частота и длительность которых были подобны таковым у пациентов, получающих традиционное иммуносупрессивное лечение.
Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто: потеря аппетита, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.
Часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: тремор, головная боль.
Часто: парестезии, судороги.
Нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия.
Редко: моторная полиневропатия.
Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Неизвестно*: мигрень.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Очень часто: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны пищеварительной системы.
Часто: анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт и боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто: нарушение функции печени.
Редко: панкреатит.
Неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит, печеночную недостаточность, иногда ‒ с летальным исходом.
Со стороны кожи и придатков.
Очень часто: гирсутизм;
Часто: гипертрихоз, акне.
Редко: аллергическая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
Часто: мышечные спазмы, миалгии.
Редко: мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто: нарушение функции почек.
Со стороны организма в целом.
Часто: повышенная утомляемость, пирексия.
Нечасто: отеки, увеличение массы тела.
*Побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения референтного препарата, для которых частота неизвестна из-за отсутствия точного показателя численности популяции.
Другие нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения.
Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражении печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.
Острая и хроническая нефротоксичность.
У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний и при пострегистрационном применении референтного препарата. Были сообщения о нарушениях ионного гемостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагнезиемия и гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.
Дети
Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому у взрослых.
Срок годности. 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
Первичная: по 5 капсул в блистере из фольги алюминиевой.
Вторичная: по 10 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
АЛКАЛОИД АД-Скопье.
ALKALOID AD-Skopje.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония.
Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.
ЦИКЛОСПОРИН
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Альго-Фарм поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Отзывы аптеки
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Черкассы, Днепр, Винница, Ровно, Чернигов, Львов