АТРОГРЕЛ табл. п/о 75 мг №30

Состав:
действующее вещество: клопидогрел;
1 таблетка содержит клопидогрел в виде клопидогрела бисульфата, в пересчете на 100 % клопидогрел − 75 мг;
вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло рициновое гидрогенизированное;
пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, кармин (Е120).

 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТС В01А С04.

Клинические характеристики.
 

Показания.
Профилактика проявлений атеротромбоза:

    у больных, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
    у больных с острым коронарным синдромом:

   – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения черезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
   – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.
Клопидогрел показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых существует: по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий; противопоказание к лечению антагонистами витамина К (АВК); низкий риск возникновения кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания.

    Повышенная  чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
    тяжелая печеночная недостаточность;
    острые кровотечения (в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, предрасполагающие к их развитию (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Способ применения и дозы.
Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначают по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начинать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) и продолжать его.
В случае пропуска дозы:
–  если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло меньше 12 часов пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
–  если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

 

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 пока еще не установлен.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.
Наиболее распространенной побочной реакцией было кровотечение, которое чаще всего наблюдалось в первый месяц лечения.
Кровь и лимфатическая система

    тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;
    нейтропения, включая тяжелую нейтропению;
    тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Иммунная система

    сывороточноподобный синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции;
    перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Психические нарушения

    галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система

    внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;
    изменение вкусового восприятия.

Патология органов зрения

    кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Патология уха и лабиринта

    вертиго.

Сосудистые нарушения

    гематома;
    тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

    носовое кровотечение;
    кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечные нарушения:

    желудочно-кишечные  кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;
    язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;
    ретроперитонеальное кровоизлияние;
    желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобилиарная система

    острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка

    подкожное кровоизлияние;
    сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура);
    буллезные дерматиты, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани

    мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система

    гематурия;
    гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее состояние

    лихорадка.

Лабораторные исследования

    удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Передозировка.
Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями.
Лечение: симптоматическое. Специального антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлинившегося времени кровотечения действие клопидогрела можно устранить трансфузией тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрела в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

 

Дети.
Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

 

Особенности применения.
Кровотечение и гематологические нарушения.
Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата отмечаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты (АСК), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае планового хирургического вмешательства, если антитромботический эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его нужно осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, что им необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, в частности плазмоферезом.
Приобретенная гемофилия.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.
Недавно перенесенный ишемический инсульт.
Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика.
У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект, кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Так как клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.
Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом были в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другие тиенопиридины. Рекомендован мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с аллергией на тиенопиридины.
Нарушение функции почек.
Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат назначают с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени.
Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Вспомогательные вещества.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат.
Препарат содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Если пациент забыл принять дозу препарата и прошло менее 12 часов после планового приема, то препарат необходимо принять как можно быстрее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если прошло более 12 часов – следует пропустить прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.
Во время лечения препаратом не следует принимать алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения.
Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов.
Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином, не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечений.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с  повышенным риском кровотечения вследствии травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота (АСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую коллагеном. Тем не менее, одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, продленного в результате приёма клопидогрела. Поскольку возможно повышение риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Хотя есть опыт применения клопидогрела и АСК совместно на протяжении периода до одного года.
Гепарин: в исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогрела не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при сопутствующем приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела с другими НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Одновременное применение других препаратов: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то использование препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, поэтому следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP2C19.
К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП): эффективность антитромботического действия клопидогрела может снижаться почти наполовину при комбинации с ИПП. Хотя степень угнетения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, принадлежащих к классу ИПП, не является одинаковой, исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями данного класса. При этом разбежность применения во времени не влияет на снижение эффективности клопидогрела. Поэтому следует избегать одновременного применения ИПП, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым.
Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы (кроме циметидина, который угнетает активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.
Комбинация с другими лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что при применении клопидогрела с:
– атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;
– фенобарбиталом и эстрогенами не выявлено существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
– дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;
– антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогрела не выявлено;
– фенитоином и толбутамидом: карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2C9, что может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются Р450 2C9. Но несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом;
- диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция, средствами, снижающими уровень холестерина, коронарными вазодилататорами, антидиабетическими средствами (в том числе инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и антагонистами GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых побочных эффектов.

 

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокирует активацию тромбоцитов и таким образом угнетает их агрегацию. Ингибирует также агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. При повторном применении эффект усиливается, а стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения (средний уровень торможения агрегации составляет 40-60 %). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения применения препарата по мере обновления тромбоцитов.

 

Фармакокинетика.
После перорального приема препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация его в плазме крови незначительная и через 2 часа после применения не определяется (менее 0,025 мкг/л). Быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит (85 % циркулирующего в плазме соединения) является неактивным. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови он не обнаруживается. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы.
После перорального приема около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 часов.
Концентрация основного метаболита в плазме у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) значительно выше, однако более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

 

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Срок годности. 2 года.

 

Условия хранения.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.
По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение.
Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.